罗库溴铵注射液水解降解杂质含量预测分析

罗库溴铵注射液水解降解杂质含量预测分析

顾娇飞

浙江仙琚制药股份有限公司  317306

摘要：罗库溴铵注射液在临床中获得了大范围应用，不仅发挥效用快，还能减弱对心血管的抑制作用等，是当前比较重要的肌肉松弛药物，为了实现高效应用，需要进一步开展检查项目深入探究罗库溴铵注射液的杂质含量本文主要围绕水解降解的杂质含量展开，基于罗库溴铵的注射液，细化处理检测项，把握不同元素杂质的含量，为罗库溴铵的开发与应用提供参考内容。

关键词：检测波长；罗库溴铵药品；降解反应；化学结构；杂质类型

引言：在药品领域中，罗库溴铵是主要的一种起到麻醉性的药品，是现代化手术麻醉过程中优先选择的药物，应用时的不良反应不明显，整体起效比较快，正因如此受到了广泛应用。纵观罗库溴铵的结构，可见存在酯键，当处于碱性条件，水解反应容易发生，故而为了了解其注射液中的杂质，需要在水解降解处理下把握相关物质、含量的变化，从而提升罗库溴铵应用阶段的稳定性。

1 罗库溴铵概述

关于罗库溴铵，隶属非去极化中的一种肌松药，当具体应用时效果比较快速且明显，在心血管方面，可见产生的不良反应比较小，经过实验应用，在麻醉手术中获得了广泛应用，当前逐渐被应用在小儿的麻醉领域，实现麻痹处理，或者进行骨骼肌的松弛处理。当前，在罗库溴铵的注射液中，通过探究相关物质，杂质Ⅰ～Ⅴ相关测定比较多，但是可见制剂的具体测定中含有诸多杂质，并且杂质成分也很复杂，大概率存在杂质的Ⅵ、Ⅶ、Ⅷ，在用药领域为了提升安全性，保证药品的质量符合国家给出的标准，需要在水解降解下预测杂质的含量，把握杂质的化学结构[1]。如下为罗库溴铵的化学结构式：

图1 罗库溴铵化学结构式

2 杂质含量的预测分析要点

2.1仪器试药分析

关于罗库溴铵的注射液，从应用可见制剂中含有诸多杂质，并且杂质成分也很复杂，为了完成测定工作，选择在实验室结合要求自行制备，每支要对规格进行限制，根据药品数据结果，对罗库溴铵注射液信息进行查询，存在三个规格即5ml：50mg，2.5ml：25mg，10ml：100mg，此时需要控制好存放的实际条件，温度尽量控制为2～8℃。针对利用的仪器，优选PH计、紫外检测设备，利用高效的液相色谱仪等。

2.2溶液的制备

选取注射液，数量为5支，然后将其放在足够干净、干燥的玻璃器皿中，进行摇晃一直到均匀程度，在精密规范下进行转移，移取的量为2.0mL，接下来需要落实稀释工作，应用的试剂为乙腈，稀释处理10倍，纵观活性成分得到罗库溴铵的浓度值，每升为1.64mmol。

2.3色谱条件、含量及相关物质分析

在色谱柱中，关于其中的二氧化硅柱，规格为250mm×4.6mm；检测中需要应用缓冲液，选择四甲基的氢氧化铵，浓度情况为每升50mmol，引进磷酸起到酸碱性的调节，促使PH变化为7.4；关于流动相，选择缓冲液-乙腈，具体的体积比是10:90；控制实际流速，每60秒为1.5mL；关于柱温、检测波长，分别为35℃、210nm。

验证阶段中，需要找到足够适宜且能起到比较效果的对照品溶液，此时需要利用罗库溴铵的供试品溶液，把控好质量浓度，每毫升为0.02mg、1.00mg，针对存在的复杂杂质，计算阶段中选取相对响应因子，选取数值1.00便可。针对含量以及相关物质的分析，需要参考药典二部，版本为2020年份。针对杂质，在已知条件下其中的分离度都不小于1.5，利用方法学进一步进行考察，结合高效液相色谱图，可见存在优良的线性，通过探究精密度的试验，可见结果与要求相符合[2]。

2.4检测指标分析

针对国内的仿制药，无论是从稳定性来看，还是从开发层面来看，提炼其中可参考的部分，进行本品的稳定性研究，从而检测、控制多项指标，比如，pH值、产品性状、颜色等，相关检测指标要保证遵循药典的要求，比如，当检测性状时，关于具体的限度标准，需要液体为澄明状态，从无色至微黄色；在可见异物层面，关于具体的限度标准，需要遵循药典的规定，从0d到30d，要和规定相符合并且不存在明显的变化。在相关检测项中，如果与既定的标准不符合，将会致使产品的稳定性受到影响，从而超越有效期。在本品放置期间，针对不同检测项，要想对超出标准的风险进行评估，需要选取样品，然后放置在稳定性的试验箱中，温度水平保持为40℃，合理分配放置的时间，具体间隔条件为0、5、10、15、30d，然后将其取出来，此时的检测工作需要执行的是成品的稳定性标准，具体结果比如，当检测性状时，从0d到30d，都是无色状态的澄明液体；对于可见异物，从0d到30d，要和规定相符合并且不存在明显的变化。当处于40℃的放置条件，当时间增加，针对杂质V具体的含有量，也在逐渐增长，而在其他杂质中，都处于限度标准之下，同时未能看出超出标准的走势。

取一定量的样品，将其放置条件变为60℃，合理分配放置的时间，具体间隔条件为0、5、10d，然后取出来，针对杂质V具体的含有量，也在逐渐增长，并且通过10d后的放置，可见与限度标准不符出现超出现象，再检测罗库溴铵的含量，出现了明显的下降现象，但是，结合稳定性的限度指标，可见并未出现超出现象。关于pH值等情况，依然保持温度水平为40℃、60℃情况下，在这样的加速试验下，与稳定性的指标相一致，并且没有超出标准的走势。通过这样的处理结果，能够进一步把握杂质V的情况，可见质量控制环节很容易出现超出标准的风险情况，从而对杂质V展开预测，通过其含量，预估产品的稳定程度，把握其有效期

[3]。

2.5杂质影响因素分析

在罗库溴铵的注射液中，研究其中的杂质V，实则与甾体母核17位有关系，经过乙酸酯的水解，产生了羟基形式的降解产物，这样的反应也是常见的水解降解类型。针对产品的稳定程度、期限，可以对这一杂质的含量进行把握，预测评估产品杂质出现的变化。在罗库溴铵的注射液中，从其包装着手来分析，可见存在西林瓶形式、安瓿形式，关于开发的具体规格，在单支中可见规格为2.5ml：25mg、5ml：50mg、10ml：100mg，要想进行注射液的开发工作，有必要结合规格信息进行试验，基于正置、倒置实现稳定性的分析。针对杂质V，评估并分析正置、倒置条件，联系包装的规格，从而探究降解速率，当选取好样品之后，保证放置的条件水平为（25±2)℃，合理分配放置的时间，具体间隔条件为0、5、10、15、30d，取出之后对相关物质实行检测手段。在不同的规格下，结合正置、倒置条件，可深层分析罗库溴铵的注射液杂质情况，纵观杂质V其增长速率大体上相同，通过和一些未知的杂质进行比较，并不能看出比较显眼的差异，从中可以看出杂质V增长速率受到相关影响程度，基本上不受包装规格的影响，在正置、倒置方面受到的影响也相对比较小。

2.6恒温试验

在不同的温度条件下，针对杂质V 的生成情况进行检测，结合Arrhenius方程，将其中的未知量求取得出，方程为：-lnK=Ea/R×(1/T)-lnA。在方程的支持下，针对长期比较可靠的条件，对杂质V含量展开预测分析。利用多支样品，将温度条件限制为26～70℃，选择利用正置条件进行放置，经过30d后，取出后分析含量信息、相关物质。如果温度条件不同，在不同的放置条件下，检测杂质V的含量，可见结果不同。纵观罗库溴铵的注射液，由于其属于水溶液形式的注射剂，当设立不同的温度条件，展开加速试验时，可见活性的成分超过了95%，同时不超过99%，从中可以对反应物进行分析，在水、罗库溴铵中，基本看不出浓度的变化，对于生成的杂质V，分析酯水解反应，基本上能够将其视为零级反应，通过针对性探究反应条件、反应过程，可见与C=+这一方程相适应。在此方程式中，基于杂质V，关于字母C，表达的是实时浓度；关于字母K，当处于反应的生成阶段时指代反应的速率常数；关于字母t，指的是反应需要的时间；关于，它为初始阶段的浓度值。

温度水平不同，可以针对杂质的浓度、反应应用时间等多项指标，将线性回归曲线绘制出来，这样一来便能得到杂质V的生成速率，利用方程准确求出斜率便可以。凭借线性回归方程，通过得到的回归系数，可见都处于良好的水平下。针对罗库溴铵的注射液，结合长时间能够稳定存放的条件，温度为（5±3)℃，通过Arrhenius方程，进行5℃、8℃条件下的求取，基于杂质V，得到生成反应的速率，结合药典二部的限定值，对上市药品进行有效期信息的获取。

3 注意事项

3.1分析杂质的来源

结合我国2020年版本的药典二部进行分析，并参考其他国家的药典，探究罗库溴铵的注射液，针对其反应总结分析，可见存在的杂质类型较多，存在着Ⅰ～Ⅷ杂质，关于杂质Ⅰ，其隶属罗库溴铵的前体，当然，在罗库溴铵出现降解现象时也能具体生成，关于杂质Ⅴ，围绕工艺阶段可见其属于中间体，在降解中也能产生，对于杂质Ⅵ，其隶属降解的杂质范畴，而对于剩下的杂质，隶属于工艺范畴。有关人员参考药典内容，分析罗库溴铵的注射液，把握其中的杂质成分、杂质类型[4]。

3.2溶剂、检测波长的选择

当选择应用溶剂时，需要优先考虑的溶剂便是乙腈与水，但是，结合罗库溴铵的注射液相关性质，深层分析部分杂质结构，可见其中存在酯键，当其碰到水后，会出现明显的水解现象，而测定阶段中要想避免干扰杂质检测，需要改进溶剂，选择缓冲液-乙腈，这样能够促使检测结果更加准确。对于检测波长，具体进行选择时，采取全波长的扫描方式，具体范围介于190nm到400nm，而通过进一步探究罗库溴铵，结合不同的杂质，可见当波长处于210nm时，整体的吸光度优良，并且能通过色谱峰看到优良的峰型，因此，当选择检测环节的波长时，数值定为210nm。

3.3配样稳定性

当检测具体的样品时，如果察觉出现不能明确的杂质，观察峰面积也处于不明确的情况，根据样品配置阶段的内容，可以利用样品的变色情况进行判断，对于氮吹之后的装置，在一定时间条件下加以考察，通过结果来总结，样品会受到放置时间的影响，当增加放置的时间，样品的颜色会逐渐变黄，在色谱图中，可以看出存在不能明确的杂质，因此，当执行氮吹处理后，需要保证尽快展开接下来的操作。

4 验证分析

在本研究中，通过了解目标研究药品的用途、化学结构式等，在其成分中展开稳定性的预测，依托Arrhenius这一方程，以便于处理药品中的重要成分并完成测定工作，在降解反应下获取活化能，根据时间的调整，对主要成分在降解下之下展开计算。通过恒温处理，利用加速试验，对于主要成分的降解情况，在规范条件下展开预测，这样的处理也存在一定的弊端，那就是只能对主要成分的降解展开预测，针对罗库溴铵这一应用药物，实现有效期的评估，无法评估另外的质量控制指标。设定不同的温度条件，在注射液中展开加速试验，基于杂质Ⅴ，对于其生成的反应活化能快速计算，针对产品的长期稳定性，对有效期限加以预测。展开加速试验后，可以通过结果来分析稳定性，在超标风险中，杂质Ⅴ中的风险最高，通过对其中的含量变化情况进行分析，可以在产品中评估有效期。此外，对于包装的规格，还有正置、倒置条件，对于杂质V的增长速率来讲形成的影响作用并不大。经过验证可以看出，应用的方式相对可靠，在药品中给予水解降解，可以预测杂质的含量，也能研究相关有效期限。在公共安全领域中，可见药品的安全一直是人们关注的问题，药品的应用和人们的健康关联较大，与此同时，也会影响医疗治理。当前，罗库溴铵不断应用，相关人员需要针对杂质含量的研究加以调整，保证与药品规章、现代的监督管理要求相符合，减少药品风险问题。

结论：通过上述分析可知，在药品领域中，罗库溴铵在当下比较流行，因其优势明显得到诸多医生的重点应用，罗库溴铵的合成相对比较复杂，从而导致容易出现很多杂质，如果不能有效控制杂质，很可能产生用药的安全隐患，对此需要借助水解降解探究具体的杂质生成情况，对杂质影响因素进行分析，对注射液相关物质、含量的变化进行检查，提升罗库溴铵药剂应用的安全性。

参考文献：

[1]常丹丹,王龙,邓曼丽.儿科患者应用舒更葡糖钠注射液拮抗罗库溴铵诱导的神经肌肉阻滞效果Meta分析[J].人民军医,2021,64(9):876-881.
[2]张玉兰,何超,陈旭红.ICP-MS测定罗库溴铵原料药中11种元素杂质含量[J].中国测试,2022,48(11):68-73.
[3]杨伟洵,罗少波,王奇彦.阿扎司琼静脉注射预处理对罗库溴铵注射痛的效果[J].医学食疗与健康,2022,20(16):54-56.
[4]金周晟,夏芳芳,蔡瑶瑶.右美托咪定对罗库溴铵药代动力学及药效学的影响[J].中国现代医生,2023,61(17):94-96,101..