可溶性鸟苷酸环化酶在心力衰竭治疗中的应用

可溶性鸟苷酸环化酶在心力衰竭治疗中的应用

范爱雪

延边大学附属医院（延边医院）  吉林  延边  133000

作者简介：范爱雪，医学硕士，延边大学附属医院心血管内科

研究方向:缺血性心脏病的治疗方法。E-mail：fan9533@163.com

【摘要】可溶性鸟苷酸环化酶 （sGC） 是一氧化氮的生理传感器，其功能的改变与多种病理生理条件密切相关，本综述旨在总结目前新兴的可溶性鸟苷酸环化酶刺激剂在心力衰竭患者中的应用。

【关键词】鸟苷酸环化酶 心力衰竭 一氧化氮

心力衰竭是一种异质性临床综合征，源于心脏超负荷和损伤，主要表现为呼吸困难、乏力及水钠潴留，尽管继续治疗，但仍常出现恶化，所以心衰仍是现阶段无法攻克的难题，随着人口老龄化的增长至2030年，其患病率预计将增加46%，大多数的患者再入院后的5年内死亡。射血分数降低心衰的表型更为重要，约占病例的 40-50%，并且显示出非常高的加重率和死亡率，因此减少射血分数降低患者的住院率及死亡率是至关重要的。一氧化氮 （NO） 作为公认的神经元突触兴奋性的调节剂，其受体是鸟苷酸环化酶（sGC）可激活3,5-鸟苷一磷酸（cGMP）。本文针对sGC的生物学特性及对于治疗心力衰竭最新的研究进展作一综述总结。

1. sGC的结构及作用

sGC是一种专性异源二聚体，有四种不同的亚基单位包括α₁，α₂，β₁和β₂，其中亚型α₁ β₁是被研究最多的。sGC的每个亚基包含四个结构域：N 端血红素 NO/O₂结合 （H-NOX） 结构域、Per-Arnt-Sim （PAS） 结构域、卷曲螺旋 （Coiled-Coil） 结构域和C末端催化 （CAT） 结构域 。

1.1H-NOX结构域

亚铁 b 型血红素位于β亚基的 N 末端结构域中，并通过组氨酸残基 α1/β1 异二聚体中的 His 105，sGC酶的生物学作用和功能集中在β₁亚基的 H-NOX 结构域上。调节sGC β₁亚基的H-NOX结构域与血红素分子结合后表现出高敏感性，导致 sGC 的酶促激活。sGC可将三磷酸鸟苷（GTP）催化为环状3,5-鸟苷一磷酸（cGMP）。cGMP为广泛存在于动物细胞的胞内信使（即第二信使），启动靶向下游蛋白的信号级联反应以响应NO[1] ，其正常功能障碍甚至信号通路中断会导致各种病理状况（心血管疾病，高血压，中风，勃起功能障碍，慢性肾功能衰竭等）。

1.2 PAS结构域

PAS结构域既可以作为独立蛋白，也可以作为多结构域信号转导蛋白中的组分，PAS 核心具有相邻的N端（Aα´） 或 C端（Jα） 螺旋，它们堆积在β片上，β片是PAS结构域中最保守的区域。PAS 结构域通过其β片外表面的疏水残基斑块组装成同型二聚体，通常由相邻的 N 或 C 末端螺旋。α螺旋、β链和中间环的组织为独特的同源和异源二聚体相互作用创造了多个二聚化表面，并支持结合和转导来自小配体的信号的空腔，以此用于结合小分子、转导信号并支持与其他蛋白质的相互作用。

1.3 CC结构域

sGC卷曲螺旋充当信号螺旋，用于在血红素和环化酶结构域之间传输信号。多数研究表明卷曲线圈有两亲性及不稳定性[2]。现被化学交联分析证实α1/β1异二聚体盘绕线圈是平行排列的，其最佳卷曲线圈在七重（a-g）重复序列的 a 位置具有支链氨基酸（异亮氨酸或缬氨酸），在 d 位置具有亮氨酸[3]。

1.4 CAT结构域

全长sGC中的CAT结构域形成一个花环状异二聚体，在激活时发生构象变化，其结构域的构象变化是由蛋白质内的上游重排驱动。CC螺旋的旋转使两个C端CC残基更接近，从而移动了CAT结构域的N端。然后，这种转变显然会传播到CAT结构域结构的其余部分，最终导致底物结合位点的开放[4]。

2.NO-sGC-cGMP通路与维利西胍

NO-sGC-cGMP信号系统在生理学中起着核心作用，一直是治疗干预的重要靶点。其机制为NO 刺激 sGC 的产生，进而催化三磷酸鸟苷转化为 cGMP，cGMP 是 NO 信号传导的主要介质，对于维持正常的血管张力和心脏收缩力至关重要。心力衰竭是内皮和心肌功能障碍及NO-sGC-cGMP通路失调，以往我们用来治疗心力衰竭大多数选择肾素-血管紧张素-醛固酮系统的药物，包括血管紧张素转换酶抑制剂 （ACEI）、血管紧张素受体阻滞剂、血管紧张素受体-脑啡肽酶抑制剂 （ARNI;如沙库巴曲/缬沙坦）和盐皮质激素受体拮抗剂 （MRA），以及钠-葡萄糖协同转运蛋白 2 型 （SGLT-2） 抑制剂、β 受体阻滞剂和利尿剂。现研究发现，sGC刺激剂——vericiguat通过活化NO-sGC-cGMP通路带来多个靶器官保护，改善心肌和血管功能，预防甚至逆转左心室肥厚和纤维化，减缓心室重构，并通过全身和肺血管舒张减少心室后负荷[5]。其作用不仅增加了 sGC 对 NO 激活的敏感性，而且可直接刺激了 sGC 活性，改善了 cGMP 的缺乏，即使在NO可用性低和氧化应激的条件下也能恢复减少的 NO-sGC-cGMP 通路的信号传导，从而改善心血管功能，因其可以有效的参与NO-sGC途径，对于血压的影响相对较小，并且没有硝酸酯类带来的一系列副作用（头痛、头晕和肾损伤、电解质紊乱及耐药性）

[6]。

3.总结

戒烟、减少饮酒、管理肥胖和久坐不动的生活方式虽然仍然是心衰一级预防的重点。但增强内源性NO-cGMP信号转导的新型sGC刺激剂代表了一种强大的、基于机制的方法来开发各种疾病的治疗方法。迄今为止研究相对较少，愿未来能增强此方面的研究。并且对于心力衰竭的患者来说，药物治疗是现阶段的主要治疗方式，但药物组合的剂量及各种药物的使用频率仍是困扰心衰患者的难题，希望今后研究可以着重验证单一药物的疗效的可能性。

[1]ARGYRIOU A I, MAKRYNITSA G I, DALKAS G, et al. Replacement of heme by soluble guanylate cyclase (sGC) activators abolishes heme-nitric oxide/oxygen (H-NOX) domain structural plasticity [J]. Current research in structural biology, 2021, 3: 324-36.

[2]MONTFORT W R, WALES J A, WEICHSEL A. Structure and Activation of Soluble Guanylyl Cyclase, the Nitric Oxide Sensor [J]. Antioxidants & redox signaling, 2017, 26(3): 107-21.

[3]WEICHSEL A, KIEVENAAR J A, CURRY R, et al. Instability in a coiled-coil signaling helix is conserved for signal transduction in soluble guanylyl cyclase [J]. Protein science : a publication of the Protein Society, 2019, 28(10): 1830-9.

[4]WITTENBORN E C, MARLETTA M A. Structural Perspectives on the Mechanism of Soluble Guanylate Cyclase Activation [J]. International journal of molecular sciences, 2021, 22(11).

[5]<激活可溶性鸟苷酸环化酶为心力衰竭治疗带来希望.pdf> [J].

[6]TRUJILLO M E, AYALASOMAYAJULA S, BLAUSTEIN R O, et al. Vericiguat, a novel sGC stimulator: Mechanism of action, clinical, and translational science [J]. Clinical and translational science, 2023, 16(12): 2458-66.