宫颈癌放射性阴道损伤的研究现状

宫颈癌放射性阴道损伤的研究现状

王英才，曲修胜*，徐姝玮

（佳木斯大学，黑龙江省 佳木斯市 154000）

[摘要]宫颈癌是威胁中国⼥性健康中最常⻅的肿瘤之⼀，其发病率呈现逐年上升的趋势。根据 2022 国家癌症中⼼汇报提示，我国新发宫颈癌病例约有 11.9万例，位居⼥性恶性肿瘤第六位。其中因宫颈癌死亡的病例约有3.7万例，发病率以每年 10.5%的速度逐年上升，并呈明显年轻化趋势。放射治疗作为宫颈癌重要的治疗手段，具有提⾼患者的总体⽣存率，降低疾病复发率，减少术中和术后并发症等优点。然而放疗本身便可引起正常组织或器官不同程度损伤，因此找寻有效的方法去改善和预防放射治疗所致的后续损伤，提⾼患者⽣存质量，减轻治疗痛苦，是目前宫颈癌治疗中需要高度重视和解决的难题。据调查显示，接受宫颈癌放疗的患者中，短则 6个月长则1年便可能出现不同程度的阴道损伤甚至造成性功能障碍，并且这种功能损伤极大可能会伴随患者一生，对患者的身心造成极大的伤害[[1]]。这种不良反应严重影响了宫颈癌患者治疗的依从性，使患者后续的生存质量大幅度降低。现对宫颈癌患者接受放射治疗后所致放射性阴道损伤的发病原理、临床诊断标准及预防与治疗研究结果的进展做⼀综述。

[作者简介]王英才（1998年1月），女，黑龙江人，硕士研究生，主要研究方向为各恶性肿瘤的放射治疗。*为通讯作者。

[关键词] 宫颈癌；放射性阴道损伤；肿瘤的放射治疗；研究进展

1.放射性阴道损伤发病原理

放射疗法可以有效地提⾼肿瘤的控制率，是肿瘤治疗中不可或缺的⼀部分，宫颈癌患者在接受放射治疗时，放射线可诱使阴道受损，引发短期或⻓期副反应，使放射治疗后所造成的阴道损伤成为了影响患者后续⽣活质量重要因素之⼀。

在宫颈癌的放射治疗中，电离辐射是作⽤于组织产⽣的⽣物学效应的基础，照射视野中的放射线杀灭癌细胞的同时对阴道黏膜会产⽣⼀定的放射性腐蚀作用，从而导致正常的阴道粘膜层出现不同程度的⽔肿、粘连，坏死、脱落、纤维组织增⽣，最终造成器官狭窄等放射性阴道损伤[[2]]。

现阶段研究，认为其不良反应发⽣的机制主要为：1） 放射治疗的电离辐射的早期剂量便可以产⽣攻击细胞结构的⼆次电⼦和活性氧等物质，这些物质即为辐射会影响阴道上⽪、⼩⾎管和结缔组织的再生于增殖，从而引起局部炎症和细胞死亡。2)放射治疗可以激活多条细胞信号传导通路，使细胞因⼦过度表达促使炎症的发⽣，⽽坏死与脱落的黏膜堆积提供了阴道内细菌舒适的⽣⻓环境，从⽽导致细菌感染加重。3)放疗过程中，放疗力量到达⼀定⽔平时会产⽣微⾎管病变。阴道⽑细⾎管的破坏和丧失，使微⾎管的微循环受损导致⾎流量减少、组织缺氧、胶原沉积和弹性蛋⽩丧失从而造成阴道透明化和纤维化，使阴道粘膜变薄，缺乏润滑的作⽤，疤痕和纤维化的过程还会导致阴道变短，⼲燥和缺乏弹性，促使阴道⽑细⾎管的扩张，增加黏膜出⾎的⻛险。4）阴道症状持续存在与放射治疗导致阴道微⽣物稳定性降低高度相关，其主要表现为阴道内乳酸菌丰度降低，导致多种机会致病菌的普遍存在于阴道内，破坏正常的阴道环境[[3]]，加速放射性阴道损伤的发生。

5）EGF（表皮生长因子）在人体中的分布十分广泛，其由53个氨基酸残基和三个链内二硫键组成的单链多肽结构[[4]]可以促进细胞进行有丝分裂，促进糖、DNA、RNA、蛋白质等物质合成，因此有着广泛促进上皮细胞分裂增殖的作用。因其独特的生物性质临床上常应用精制的重组人表皮生长因子进行创面组织修复工作[[5]]。其所具有的多种⽣物调节作⽤，在阴道壁黏膜的再⽣与修复中也发挥着重要的作⽤。有研究表明，血清EGF数值的低下会导致阴道黏膜修复功能的降低，从而增加溃疡发生风险  [[6]]。所以，对接受放疗的宫颈癌患者预防性使用重组人表皮生长因子 ( rh - EGF) 凝胶，可有效促进阴道受损黏膜的愈合与增生，有效的提高阴道黏膜对于放射线的抵抗能力。

2.放射性阴道损伤的临床诊断

根据国家癌症研究所( NCI) 发布的不良事件通⽤术语标准（CTCAE） 4. 0 版，根据客观评价将放射性阴道损伤的诊断标准[[7]]，分为 4 个级别，分别为① 1 级: 阴道⻓度＞正常⻓度的 2 /3， ⽆⼲燥、出⾎、溃疡、坏死浅表且≤1 cm3 ，阴道轻度萎缩; ②2 级为: 阴道⻓度 为正常⻓度的 1 /3～ 2 /3，有接触性出⾎，⽆⼲燥、溃疡、坏死浅表但＞1cm3 ，阴道萎缩较严; ③3 级为: 阴道⻓度＜正常⻓度的 1 /3，⼲燥、间断出⾎，深溃疡，阴道严重萎缩; ④4 级为: 阴道闭锁，或形成瘘，弥漫性萎缩，常伴出⾎。

3.放射性阴道损伤的治疗与预防

3.1康复新液的应用:康复新液为⼀种以⼤蠊提取物为主要成分的药物，被证实具有促进创⾯愈合、促进肌⾁⽣⻓的功效[[8]]；雌三醇乳膏因其内含有丰富的天然⼥性激素雌三醇，而⼴泛应⽤于⼥性⽣殖道萎缩的治疗⽅⾯，其治疗机制为：增加局部雌激素⽔平，改善阴道菌群，恢复阴道内适宜的 pH 值， 从⽽使阴道黏膜细胞重新恢复活⼒，增强阴道的抗病原体的功能[[9]]。魏晚霞等人对 50 例的⼦宫颈鳞癌患者采⽤康复新液阴道冲洗联合低剂雌三醇乳膏进⾏⼲预，其阴道清洁度显著优于常规⼲预组， 差异具有统计学意义( P ＜ 0． 05)，证明康复新液阴道冲洗联合低剂雌三醇乳膏能对阴道进⾏有效清洁，使阴道感染发⽣率，阴道放射损伤程度有效降低，提⾼患者满意度，值得临床使⽤并推⼴。

3.2抑菌护理凝胶的应用:钱英净[[10]]等人对 50名接受根治性放疗宫颈癌患者采⽤阴道冲洗联合抑菌护理凝胶阴道涂抹。抑菌护理凝胶主要成分为三⼄醇胺，可刺激与诱导巨噬细胞进⼊损伤部位，刺激成纤维细胞增⽣，促进胶原合成，增加⽪肤⾎流速度，帮助排出渗出物，其还具有深部⽔合作⽤，可被损伤的⽪肤快速吸收，改善照射的⽪肤⼲燥问题[[11]][[12]]，研究结果显示，采⽤阴道冲洗联合抑菌护理凝胶阴道涂抹组的急性放射性阴道炎发⽣率为５０．０％远低于仅给予冲洗阴道组的急性放射性阴道炎发⽣率８６．０％，且联合抑菌护理凝胶阴道涂抹的组放射性阴道炎程度显著轻于阴道冲洗组，发⽣时间也有所延⻓（均 Ｐ＜０．０１）。所以对宫颈癌根治性放疗患者⾏阴道冲洗联合抑菌护理凝胶阴道涂抹，可有效降低放射性阴道炎发⽣率及其严重程度。由此可⻅，临床上可推荐使⽤抑菌护理凝胶阴道涂抹来减轻阴道的放射性损伤。

3.3复方岗松洗液的应用:复⽅岗松洗液由岗松、冰⽚、⻩柏、蛇床⼦、苦⾖草和苦地丁组成，具有去腐⽣肌、泻⽕燥湿的效果[[13]]， 可促进阴道内环境的调整，使阴道损伤发⽣率降低，加快阴道黏膜的康复速度。钟⽟婵等对 50 例宫颈癌患者采⽤ 10% 的复⽅岗松洗液200ml⾏外阴、阴道冲洗，1 次/d，发现复⽅岗松洗液阴道损伤发⽣率低于应用200ml 0.02% 的⾼锰酸钾溶液⾏外阴、 阴道冲洗1 次/d 组，治疗有效率⾼于⾼锰酸钾组(P＜0.05)。表明复⽅岗松洗液应⽤于后装治疗的⼦宫颈癌患者，可提⾼治疗效果，降低放射性阴道损伤的发⽣。

3.4碘伏水溶液的应用:碘伏⽔溶液可在保证不会破坏阴道⾃净功能的同时起到冲洗坏死组织，分泌物并具有一定的润滑作⽤，从⽽达到预防感染，减少宫腔积脓积液及阴道炎症的作用[[14]]。杨⽂婧等人的实验中，对60例中晚期宫颈癌放疗患者在放疗期间应⽤ 38～42℃的 0．2％碘伏溶液进行一日一次的阴道冲洗，结果显示其发生宫腔积脓积液、阴道炎、阴道粘连发⽣率明显低于应⽤加温⾄ 38～42℃的新洁尔灭溶液进行一日一次阴道冲洗组，得到结论应⽤碘伏⽔溶液冲洗阴道预防放射性阴道损伤效果显著，可有效降低放疗后宫腔积脓积液、阴道炎、阴道粘连等并发症的发⽣。

3.5外源性人表皮生长因子的应用:外源性⼈表⽪⽣⻓因⼦具有调节细胞增殖和分化，促进上⽪细胞和⽑细⾎管⽣⻓，加速伤⼝愈合的作⽤，对创伤修复于创口的愈合有重要意义[[15]]。尹泽群[[16]]等人对 30例宫颈癌Ⅱｂ－Ⅲｂ期的患者，每天⽤温⽔冲净创⾯并擦⼲后，喷以表⽪⽣⻓因⼦（⾦因肽）早晚各 1次连续⽤药⾄伤⼝愈合， ⽤药后 12H 疼痛减轻的患者占总实验组 93．33％1周后创⾯痊愈患者占实验组 80．00％，2 周后创⾯痊愈的患者占实验组 16．67％其中⼀位 1 例患者⽤药 19 ⼩时后创⾯愈合，过程中未⻅不良反应。得出结论外源性⼈表⽪⽣⻓因⼦在治疗放射性阴道损伤的疗效显著。

3.6重组人胶原蛋白阴道凝胶的应用:临床中妇科医生常推荐宫颈癌放疗后的患者，预防性使用重组人胶原蛋白。因重组人胶原蛋白在早期使用过程中不仅在具有缓解阴道疼痛、增加润滑度、减少阴道出血等症状，还能在后期延缓甚至减少其他并发症的出现。迪丽努尔·吾布力等在实验中发现，重组人胶原蛋白阴道凝胶具有修复阴道上皮，改善放射治疗所致阴道萎缩，阴道干涩、性交痛等问题，有效应用于有激素禁忌证的肿瘤患者当中[[17]]。

4.总结与展望：

放射治疗作为局部晚期⼦宫颈癌⾸选治疗模式[[18]]，其在⼦宫颈癌的疗效⽅⾯是毋庸置疑的，但是接受放射治疗的妇科恶性肿瘤患者，极大概率会发生阴道内环境改变，从而导致放射性阴道损伤等相关的症状的发生。其集中表现为阴道敏感性和弹性降低、⼲燥度增加以及阴道变窄和缩短导致的性交困难，增加了患者的不适感，对患者造成的⼼理及⽣理阴影，直接导致患者对后续治疗出现抵抗情绪，严重影响⼦宫颈癌患者的⽣活质量，不利于患者病情控制与维护，为临床⼯作造成严重阻碍。以往的研究表明，对接受放疗的⼦宫颈癌患者进⾏阴道冲洗，和药物涂抹可有效地预防后续阴道损伤，减轻患者的治疗痛苦，提⾼患者的治疗依从性，⾎液中表⽪⽣⻓因⼦（EGF）⽔平与阴道黏膜对放射线的抵抗作用和黏膜再生作用紧密相关，因此人表皮生长因子的应用，对于放射性阴道损伤的治疗具有极⼤的帮助，值得临床推广应⽤。然而当前对阴道放射性损伤发⽣前的预防于发生后的治疗⽅⾯并未形成共识，所以我们在后续的临床工作中，应积极展开研究，寻找有效，安全，全⾯的治疗与预防措施，更好地提⾼⼦宫颈癌放疗患者后续⽣活质量是接下来我们需要努⼒研究与探索的⽅向。

[[1]] Kirchheiner K，Nout ＲA，Tanderup K，et al． Manifestation pattern of early-late vaginal morbidity after definitive radiation ( chemo) therapy and image-guided adaptive brachytherapy for locally advanced cervical cancer: an analysis from the EMBＲACE study［J］． Int J Ｒadiat Oncol Biol Phys，2014，89( 1) : 88－95．

[[2]]殷 蔚 伯，申 文 江，王 绿 化． 放 射 治 疗 损 伤 ［J］． 北京: 中国医药科技出版社，2001: 3． 5 谷铣之，殷蔚伯，刘泰福． 肿瘤放射治疗学 ［M］． 北京: 北京医科学中国协和医科大 学联合出版社，1997: 680．

[[3]] Tsementzi D, Meador R, Eng T, Patel P, Shelton J, Arluck J, Scott I, Dolan M, Khanna N, Konstantinidis KT, Bruner DW. Changes in the Vaginal Microbiome and Associated Toxicities Following Radiation Therapy for Gynecologic Cancers. Front Cell Infect Microbiol. 2021 Oct 27;11:680038. doi: 10.3389/fcimb.2021.680038. PMID: 34778097; PMCID: PMC8580013.

[[4]] 曾嵘邵晓霞夏其昌．人表皮生长因子肽谱及一级结构质谱法 分析．生物化学与生物物理学报．199931（1）：31～36∙

[[5]] Hom DB．Growth factors in wound healing ［J］．Otolaryngol Clin North Am199528（5）：933～953∙

[[6]] 熊凤娟，张萍. 诱发直肠癌的危险因素与相应预防性护理策略研究[J]. 护理实践与研究，2018，15( 8) : 1 - 3.

[[7]] NIH.Common terminology criteria for adverse events v4. 0[EB/ OL].

[[8]] 杨亚超，苏刘艳，刘一丹，等． 康复新液抗念珠菌性阴道炎的药 效研究［J］． 中国现代中药，2019，21( 7) : 903 － 908．

[[9]] 周朝铕． 复方甲硝唑栓联合雌三醇乳膏对萎缩性阴道炎患者阴 道内环境的影响［J］． 中国药师，2016，19( 12) : 2333 － 2334．

[[10]] 钱英净,施璠,邢舒等.抑菌护理凝胶联合阴道冲洗对宫颈癌患者急性放射性阴道炎的影响[J].护理学杂志,2021,36(06):44-45.

[[11]] 刘小平，刘锐，苏进，等．三乙醇胺乳膏防治急性放射性皮炎 的疗效观察［Ｊ］．现代肿瘤医学，２０１４，２２（６）：１４４１－１４４２．

[[12]] 聂冬，常学智．三乙醇胺乳膏保留灌肠降低宫颈癌放射性 直肠炎的效果 分 析［Ｊ］．实 用 妇 产 科 杂 志，２０１６，３２（１０）： ７９５－７９６．

[[13]] 葛成孟，赵晓云，方周溪． 三种消毒液对兔创面浸泡消毒的疗效 比较［J］． 温州医学导报，2002，32( 6) : 375，377．

[[14]] 崔云峰王彦青．宫颈癌放疗后患者碘伏稀释液阴道冲洗的效 果观察 ［J］．齐齐哈尔医学院学报2009130（23）：2911－ 2912．

[[15]] 付小兵王德文．创伤修复基础 ［Ｍ］．北京：人民军医出 版社1997：127－166．

[[16]] 尹泽群.表皮生长因子治疗放射性外阴阴道损伤30例[J].吉林医学,2009,30(07):642.

[[17]] 迪丽努尔·吾布力.四种不同方案治疗绝经后妇女萎缩性阴道炎疗效评价[D].新疆医科大学:2019.

[[18]]  曾令瑜．阴道冲洗对宫颈癌患者治疗的近期及远期作用 ［Ｊ］．实用医技杂志，２００８，１５（２５）：３４７５－３４７７．