抗血管生成靶向药物在胰腺神经内分泌肿瘤治疗中的应用及研究进展

抗血管生成靶向药物在胰腺神经内分泌肿瘤治疗中的应用及研究进展

宋鑫

上海药明津石医药科技有限公司

摘 要：抗血管生成靶向药物在胰腺神经内分泌肿瘤治疗中的应用，源于对肿瘤生长机制的深入研究，这些药物通过抑制肿瘤新生血管的形成，阻断肿瘤细胞的营养供应，从而达到抑制肿瘤生长的目的。在胰腺神经内分泌肿瘤的治疗中，抗血管生成靶向药物与传统治疗方法相结合，能够提高治疗效果，改善患者的生活质量。随着医学研究的不断深入，抗血管生成靶向药物在胰腺神经内分泌肿瘤治疗中的应用前景将更加广阔。

关键词：胰腺肿瘤；神经内分泌肿瘤；血管生成抑制剂；分子靶向治疗

胰腺神经内分泌肿瘤是一类起源于胰腺内分泌细胞的异质性肿瘤，其发病率逐年上升，给患者的生命健康带来了严重威胁。尽管传统的手术、化疗和放疗等手段在一定程度上改善了患者的预后，但胰腺神经内分泌肿瘤的复发和转移问题仍然困扰着医学界。目前，已有多种抗血管生成靶向药物被批准用于胰腺神经内分泌肿瘤的临床治疗，并取得了一定的疗效，然而由于胰腺神经内分泌肿瘤的异质性以及患者个体差异的存在，抗血管生成靶向药物的治疗效果并不尽如人意。

1抗血管生成药物种类及其在胰腺神经内分泌肿瘤治疗中的应用现状

1.1 TKI类药物

1.1.1 舒尼替尼

舒尼替尼作为一种口服的多靶点酪氨酸激酶抑制剂，能有效抑制多个与肿瘤生长和血管生成相关的受体酪氨酸激酶，从而实现对肿瘤的抗血管生成和抗细胞增殖的双重作用。在胰腺神经内分泌肿瘤的治疗中，舒尼替尼的应用显示出了一定的疗效。一些临床试验表明，舒尼替尼能够显著延长患者的无进展生存期，并改善疾病相关的症状。例如，一项随机、双盲、安慰剂对照的Ⅲ期临床研究中，舒尼替尼37.5mg/天的给药方案显著延长了进展期高分化胰腺神经内分泌瘤患者的无进展生存期，中位无进展生存期可达11.4个月，相较于安慰剂组的5.5个月有了显著的提升[1]。

然而，舒尼替尼的应用也伴随着一些副作用，包括腹泻、恶心、呕吐、疲乏、厌食、血压高、体能损耗（无力）、胃（腹）痛、发色改变、口腔发炎（口腔炎）、抵御感染的白细胞减少（嗜中性白细胞减少症）等。但通常这些副作用都在可控范围内，且随着身体的适应，不适感会逐渐减退。

1.1.2 帕唑帕尼

帕唑帕尼是一种血管内皮生长因子受体（VEGFR）的酪氨酸激酶抑制剂，其可以选择性抑制VEGFR的活性，阻断肿瘤新生血管的形成，从而达到抑制肿瘤生长和转移的目的。帕唑帕尼在胰腺神经内分泌肿瘤的治疗中取得了一定的疗效，一项2期临床试验显示，帕唑帕尼在晚期胰腺神经内分泌瘤患者中展现出了抗肿瘤活性。该试验的受试者包括转移性或局部晚期的类癌瘤患者和胰腺神经内分泌瘤患者，所有患者均接受帕唑帕尼的口服治疗，这一结果表明，帕唑帕尼对于胰腺神经内分泌肿瘤的治疗具有潜在的临床价值。

当然，帕唑帕尼的应用也伴随着一定的副作用，如高血压、腹泻、疲劳等。因此，在使用帕唑帕尼治疗胰腺神经内分泌肿瘤时，需要密切监测患者的反应，并根据具体情况调整治疗方案。

1.1.3 索凡替尼

索凡替尼是一种具备抗血管生成和免疫调节功能的靶向药物，通过口服酪氨酸激酶抑制剂的机制协同抗肿瘤，主要作用于血管内皮生长因子受体和成纤维细胞生长因子受体，抑制肿瘤新生血管的形成，阻断肿瘤细胞的营养供应，达到抑制肿瘤生长的目的。同时，索凡替尼还能够调节巨噬细胞，改善免疫微环境，激活人体免疫功能，从多个层面攻击肿瘤，进一步提高治疗效果，这种双重作用机制使得索凡替尼在胰腺神经内分泌肿瘤的治疗中表现出色。对于无法手术切除的局部晚期或转移性、进展期非功能性、分化良好（G1、G2）的胰腺和非胰腺来源的神经内分泌瘤，索凡替尼是一个有效的治疗选择[2]。

1.1.4 卡博替尼

卡博替尼主要是通过抑制MET、AXL和VEGF等蛋白的活性，从而干扰肿瘤环境中的转移和新血管的形成，使癌细胞对免疫反应更加敏感，这种机制有助于抑制肿瘤的生长和扩散。多项临床试验已经证实了卡博替尼在治疗晚期胰腺神经内分泌肿瘤方面的显著疗效。与传统的化疗药物相比，卡博替尼具有更强的靶点特异性，能够显著降低毒副作用，提高患者的耐受性和生活质量。接受卡博替尼治疗的患者显示出较高的缓解率和生存期延长。此外，卡博替尼还具有抗炎和抗血管生成等作用，有助于减轻胰腺肿瘤引起的疼痛、恶心、呕吐等不适症状，提高患者的生活质量。

1.1.5 仑伐替尼　

仑伐替尼是一种多激酶抑制剂，能够抑制肿瘤细胞的增殖和转移，通过阻断细胞周期的进程和干扰肿瘤细胞的信号传导通路，从而抑制肿瘤的生长和扩散。还可以抑制炎症反应，减轻炎症引起的组织损伤和疼痛，以及调节免疫系统的功能，增强机体的免疫力。一项多中心、单臂、开放标签的II期试验结果表明，仑伐替尼治疗晚期1~2级胰腺和胃肠道神经内分泌肿瘤具有抗肿瘤活性，总缓解率（ORR）可达29.9%，说明仑伐替尼能够显著地减缓肿瘤的生长速度，甚至在某些情况下使肿瘤缩小。而且服用期间不良反应发生率比较低。

1.2 非TKI类药物

1.2.1 贝伐单抗与细胞毒药物联合应用

贝伐单抗是一种重组人源化单克隆抗体，其主要通过特异性靶向结合人血管内皮生长因子（VEGF），抑制其与受体的结合，从而抑制肿瘤血管的形成，减少肿瘤的血供、氧供和其他营养物质的供应，最终抑制肿瘤细胞的生长。而细胞毒性药物则是一类通过影响细胞代谢、干扰细胞DNA合成、复制以及蛋白质合成，抑制淋巴细胞增殖，调节机体免疫状态的药物，常用于肾病综合征等疾病的治疗。但联合用药往往会增加不良反应的风险。例如，贝伐单抗可能增加高血压、胃肠道瘘以及血栓事件等的发生风险[3]。

1.2.2 贝伐单抗与生物治疗、其他种类靶向药物联合应用

胰腺神经内分泌肿瘤的治疗中，生物治疗可以通过调节肿瘤微环境、增强免疫反应等方式来抑制肿瘤的生长和扩散。与贝伐单抗及其他种类的靶向药物联合应用，可以进一步提高治疗效果，降低肿瘤复发的风险。

2015年发表的II期临床研究发现贝伐单抗与替西罗莫司联合用药中的ORR达41%，中位PFS为13.2个月，82%的患者因AEs而减量应用替西罗莫司，25%的患者也因AEs相应调整了贝伐单抗的剂量。由此可见，贝伐单抗与其他靶向药物联合应用的安全性仍待进一步探讨。

2抗血管生成靶向药物的研究展望

随着对肿瘤血管生成机制的深入研究，可能会发现新的治疗靶点，这些新靶点可能为抗血管生成药物提供更精确、更有效的治疗策略。目前的研究已经证实，抗血管生成靶向药物与其他类型药物的联合使用可以产生协同效果，提高治疗效果。随着科学技术的不断发展，未来会探索更多种类的药物联合使用方案，会更加关注个体差异，通过基因检测等手段，为每位患者制定个性化的治疗方案，以最大化治疗效果并减少副作用。此外，未来的研究还将致力于揭示耐药性的机制，并寻找克服耐药性的新方法，为肿瘤患者带来更好的治疗效果和生活质量。

结束语

综上所述，抗血管生成靶向药物在胰腺神经内分泌肿瘤治疗中的应用，能够有效抑制肿瘤新生血管的形成和肿瘤细胞转移扩散，提高患者的无进展生存期，并降低疾病复发的风险。同时这些药物的副作用相对较小，患者耐受性良好。因此，抗血管生成靶向药物已成为胰腺神经内分泌肿瘤治疗的重要手段之一，为提升患者生活质量和预后提供了有力支持。

参考文献

[1]余杰.胰腺神经内分泌肿瘤诊治体会[D].昆明医科大学，2023.

[2]韦稳强.胰腺神经内分泌肿瘤的临床特点及外科诊治分析[D].河北医科大学，2023.

[3]王先泽，吴文铭.胰腺神经内分泌肿瘤外科治疗理念的四种转变[J].中国癌症杂志，2022，32(09):765-771.