PD-1/PD-L1在脑胶质瘤中的研究进展

PD-1/PD-L1在脑胶质瘤中的研究进展

 潘田    廉晓宇（通讯作者）

佳木斯大学  黑龙江佳木斯  154000

摘要：基于脑胶质瘤免疫治疗研究进展持续推进，发现PD-1/PD-L1抑制剂可促进恶性脑胶质瘤细胞发生免疫逃逸，导致肿瘤进一步发展。为此，本文就PD- 1/PD-L1抑制剂免疫治疗相关内容展开综述。

关键词：PD-1/PD-L1；抑制剂；脑胶质瘤；免疫治疗

引言：脑胶质瘤是成人中枢神经系统发病率最高的原发性恶性肿瘤，全球年发病率约为 6.94/10万，占所有肿瘤的26.3%，据流行病学调查表明，胶质瘤患者的死亡率和致残率正在逐年上升。胶质瘤是20至39岁人群第三大最常见的癌症相关死亡原因，但是目前胶质瘤的病因和发病机制尚不清楚。脑胶质瘤的发展会伴有一系列的症状，主要体现在中枢神经系统，通常表现为头痛、恶心、呕吐、视力模糊、癫痫发作、局灶性神经功能缺损、感觉改变和其他高颅内压表现。若肿瘤持续发展，患者可能会发生脑疝，出现运动障碍或感觉异常，严重时会导致呼吸骤停、昏迷甚至死亡。胶质母细胞瘤（GBM）的治疗以手术切除为主，辅以放疗和替莫唑胺辅助化疗，然后进行维持性化疗，以提高治疗效果，但临床治疗效果不甚理想[1]。在此背景下，当前临床针对此病的研究重点已经开始向免疫肿瘤学方向转进，免疫检查点以及抑制剂的研究有望为脑胶质瘤患者带来治愈希望。

一．程序性死亡蛋白-1及其配体作用机制

程序性死亡蛋白-1（programmed cell death protein 1，PD-1）及其受体程序性死亡配体-1（Programmed death ligand 1，PD-L1）广泛表达于多种不同的细胞类型，如活化T细胞、B细胞、调节性T细胞（Treg）、自然杀伤T细胞，并主要以活化T细胞为主。PD-1的生物学功能依赖于与PD-L1的结合发挥功能， PD-1/PD-L1信号轴具有调节免疫反应、诱导T细胞的抑制以及防止自身免疫的功能，在其他炎症因子的作用下，细胞毒性Ｔ淋巴细胞和辅助Ｔ淋巴细胞中的PD-1 mRNA转录也可能会诱导该分子的表达增强。正常机体的免疫相关细胞通过表达PD-L1与活化T细胞表达的PD-1结合共同介导抑制信号的传递，控制免疫细胞的增殖、活化和浸润，避免细胞免疫过度表达而导致免疫系统紊乱。在肿瘤中，PD-1/PD-L1信号的激活会负向调控外周组织中T细胞介导的免疫反应，通过抑制细胞毒性T淋巴细胞效应功能来防止免疫介导的组织损伤，而PD-L1的过表达会导致T细胞功能耗竭和无反应，促进免疫逃逸和肿瘤进展，这也被称为外周T细胞耐受。PD-L1在许多肿瘤细胞中都有过表达，通过抑制T细胞防止自身被免疫系统清除，最终可导致肿瘤的生长、发展。

二．针对PD-1/PD-L1靶点的肿瘤免疫检查点的研究现状

肿瘤或浸润免疫细胞中 PD-L1 的过表达已通过免疫组化（IHC）的途径在多种肿瘤中得到证实，这也表明PD-1/PD-L1轴在多种组织类型中可能作为预后特征和治疗靶点的作用[2]。研究发现，在肿瘤微环境中，乳腺癌、黑色素瘤、口腔鳞状细胞癌等多种肿瘤细胞均可表达PD-L1，并且PD-LI的表达与肿瘤恶性程度呈正相关，与患者的临床预后呈负相关，阻断PD-1/PD-L1相互作用可以恢复Ｔ细胞功能，从而增强机体的抗肿瘤免疫，此外联合替莫唑胺辅助化疗可进一步增强抗肿瘤疗效。单克隆抗体（mAbs）是癌症免疫疗法的转折点，它们能阻断免疫效应细胞上的受体或肿瘤细胞和辅助细胞上的配体[3]。了解PD-L1和 PD-1在肿瘤发病机制中的作用，就能在肿瘤治疗中阻断这些机制。目前，有几种药物正在进行临床试验，可用于治疗肺癌、卵巢癌、胃癌、肾细胞癌、黑色素瘤、淋巴瘤和白血病。在部分国家中，人类 IgG4 抗 PD-1 单克隆抗体NIVOLUMAB已被相关机构批准用于临床，它通过阻断 PD-1分子来调节免疫反应。PEMBROLIZUMAB是另一种一种人源化 mAbs，也通过阻断 PD-1 起作用。FDA（美国食品和药物管理局）和 EMA（欧洲药品管理局）都已批准将这些药物用于临床治疗曾接受过化疗的非小细胞肺癌患者。除肺癌外，它们在肾癌、黑色素瘤和乔金氏淋巴瘤的治疗中也显示出有益的效果。PD-1 和 PD-L1 免疫疗法在胶质母细胞瘤中的应用也在研究之中，临床前GBM 小鼠模型研究证实了针对 PD-1 和 PD-L1 的单克隆抗体的安全性和有效性，迄今为止的研究表明，它们具有很高的抗癌潜力。在小鼠模型中，PD-L1 抑制剂与 MAPK 或 PI3K 抑制剂的联合疗法显示出良好的效果。尽管研究结果表现良好，但抗PD-1 和抗 PD-L1 疗法不能用于所有患者，在 GBM 患者中，61%-88% 的患者肿瘤细胞中存在PD-L1的表达，主要取决于 GBM 的组织学类型。研究表明[4]

，PD-L1的表达会影响接受抗PD-1和抗PD-L1免疫疗法患者的临床反应，与PD-L1水平较低的患者相比，肿瘤有PD-L1表达的患者对抗PD-1治疗的反应更明显，就 PD-1 水平而言，这种关系的程度较差。

结论：GBM对标准疗法高度耐药，因此是一种具有挑战性的疾病，PD-1/PD-L1免疫检查点轴被认为是免疫疗法的一个重要靶点。阻断PD-1 和 PD-L1 之间的相互作用可重建针对 GBM 的部分免疫。最近关于PD-1/PD- L1抑制剂的临床研究显示了有效的反应，虽然试验并未证实OS的延长，但如果与标准疗法相结合，这些抑制剂可能会带来不同的益处，还需要进一步的临床观察，以制定最佳的治疗方案，为患者带来新的希望。综上所述，本文围绕PD-1/PD-L1的研究进展情况进行了介绍，此举有望为恶性肿瘤的治疗提供新的思路，为人类对抗肿瘤铺平道路。

参考文献：

[1]张俊河,肖云喜,张洁,等.溶瘤腺病毒靶向治疗脑胶质瘤的研究现状及进展[J].临床与实验病理学杂志,2023,39(6):717-719.

[2]陈文婷,柳军.免疫检查点及其抑制剂在脑胶质瘤中的研究进展[J].中国药科大学学报,2021,52(1):104-112.

[3]Cazzato G, Lettini T, Colagrande A, et al. Immunohistochemical Expression of Programmed Cell Death Ligand 1 （PD-L1） in Human Cutaneous Malignant Melanoma: A Narrative Review with Historical Perspectives[J]. Genes, 2023, 14（6）: 1252.

[4]Litak J, Mazurek M, Grochowski C, et al.. PD-L1/PD-1 Axis in Glioblastoma Multiforme[J]. International Journal of Molecular Sciences, 2019, 20(21): 5347.