间充质干细胞治疗新冠肺炎的研究进展

间充质干细胞治疗新冠肺炎的研究进展

卫虹鑫

黑龙江省 哈尔滨市 哈尔滨医科大学

摘要：新冠肺炎是一种由新型冠状病毒感染引起的传染性疾病，其危害性不容小觑。在新冠肺炎疫情发生以来，全球各国陆续开展了针对新冠肺炎的临床救治工作，取得了一定的成果，但其感染性强，且感染后重症患者病死率较高。间充质干细胞（Mesenchymal stem cells, MSCs）是一种多潜能细胞，具有强大的免疫调节、组织损伤修复与再生的生物学功能。因此，未来 MSCs在新冠肺炎重症患者的治疗中将会发挥重要作用。

关键词：新冠肺炎，间充质干细胞，免疫调节，细胞因子风暴，ACE2

1 新冠病毒的发病机制

新型冠状病毒属于冠状病毒β亚类的单股正链RNA病毒，是已知的第7种人类冠状病毒[1]。病毒通过该蛋白与宿主细胞受体血管紧张素转换酶II结合后吸附并进入宿主，进行大量颗粒的复制、装配和释放，从而引发强烈的免疫反应进行病毒清除。SARS-CoV-2通过与ACE2结合感染宿主细胞的过程如下：SARS-CoV-2冠状病毒与ACE2的高亲和力结合，ACE2是病毒的主要受体。病毒进入宿主细胞后，ACE2的活性受到抑制，导致ACE/ACE2平衡失调，进而影响炎症和凝血过程。ACE2的抑制导致Angiotensin II（ACE产生的）和Bradykinin（ACE2产生的）的平衡失调，从而促使Angiotensin II的产生增加，进一步加剧病毒感染引起的病理过程。病毒感染引起的炎症反应和内皮功能障碍导致多器官病变，例如心脏、肾脏、脑、内分泌器官等。细胞因子释放综合征 (Cytokine release syndrome，CRS)，进而导致肺组织损伤、修复失衡和呼吸衰竭，使患者最终死于多器官的功能衰竭。

2间充质干细胞的治疗

间充质干细胞 (Mesenchymal stem cells ，MSCs) 来源于胚胎发育早期的中胚层和外胚层， 是一种可贴壁生长、细胞表面表达特定的特异性标记物、具有向脂肪细胞、成骨细胞和成软骨细胞分化能力的成体多能干细胞[2]。该细胞由于具有多向分化潜能、免疫调控、自我修复、毒副作用小和无伦理争议等特点而日益受到研究者的关注。

2.1间充质干细胞治疗的可能性

已有相关实验表明，胎儿和成人来源的MSCs缺乏ACE2和TMPRSS2表达，并且不易受SARS-CoV-2感染[3]。如Manuela Mura等人使用细胞培养、感染实验和统计分析的方法，得出了以下结论：(1) 人类胚胎MSCs和成人MSCs中ACE2和TMPRSS2的表达较低，与SARS-CoV-2感染的正常对照细胞（Calu-3）相比，其mRNA水平分别低100倍和200倍。(2) 使用伪病毒感染实验，发现A-MSCs和BM-MSCs未受到伪病毒感染，而Calu-3被感染。(3) 使用SARS-CoV-2野株感染实验，发现MSCs未出现细胞病变效应（CPE），而正常对照细胞VERO E6出现100%的CPE。因为ACE2和TMPRSS2，这两种蛋白质是SARS-CoV-2进入细胞的主要受体和辅助蛋白酶。所研究的MSCs都没有表达ACE2和TMPRSS2，这意味着它们对SARS-CoV-2感染的易感性较低。这也就表明MSCs在临床应用中可能不会受到SARS-CoV-2的影响，为MSCs在治疗COVID-19患者提供了相应的理论依据。

MSCs可以治疗ARDS，ARDS是Covid-19危重患者死亡的主要原因。首先MSCs的免疫抗炎作用对治疗ARDS有很大的帮助。此外，与人类BMMSCs孵育的巨噬细胞在大鼠大肠杆菌诱导的肺损伤中显示出更高的吞噬活性。其次，MSCs维持肺泡上皮和内皮屏障方面的旁分泌功能。

2.2间充质干细胞治疗的机制

2.2.1间充质干细胞的免疫调节作用

SARS-Cov-2 引起的炎症反应既是病毒消除的主要机制，也是组织破坏和功能障碍的主要机制。重症患者后期基本都会出现细胞因子释放综合征，细胞因子释放综合征 (Cytokine release syndrome，CRS)，进而导致肺组织损伤、修复失衡和呼吸衰竭，使患者最终死于多器官的功能衰竭。首先是MSCs对抗原提呈细胞的影响。感染SARS-CoV-2后，大量抗原导致机体内树突状细胞水平急剧增加，加剧了细胞因子风暴，导致患者出现呼吸衰竭、严重肺组织破坏和多器官功能衰竭，以及新型冠状病毒性肺炎，最终导致死亡。MSCs可能会影响树突状细胞的分化和成熟。研究发现，MSCs的干预阻止了未成熟的树突状细胞成熟为成熟的树突状细胞，影响了树突状细胞的内吞能力。与此同时，树突状细胞中IL-6和IL-12p70的分泌减少，而转化生长因子-β（TGF-β）的产生增加。因此，树突状细胞无法有效激活原始T细胞或促进T淋巴细胞增殖。旁分泌途径也是解决CRS的一个重要途径。通过旁分泌活性，间充质干细胞产生大量可溶性细胞因子、趋化因子和生长因子，有助于组织愈合。

2.2.2间充质干细胞的组织修复功能

MSCs 通过分泌一系列的生长因子，如肝细胞生长因子 (Hepatocytes growth factor，HGF)、VEGF、基质细胞衍生因子-1、角质细胞生长因子、成纤维细胞生长因子、胰岛素样生长因子-1等来促进细胞增殖和组织损伤修复。例如，COVID-19也会影响胃肠道，导致腹泻、厌食、恶心、呕吐和腹痛。充质干细胞具有再上皮化、肉芽组织再生、TGF-β1分泌和抑制炎症的功能。AD-MSCs可以加速胃损伤的愈合，间充质干细胞分化为胃间质细胞，分泌血管生成促进蛋白，使胃腺完全修复，减少炎症浸润，增强新生血管，加速损伤修复，对新冠肺炎的治疗有着深刻的意义。

3.总结和展望

COVID-19的治疗目标是减轻COVID-19的临床症状，缓解COVID-19患者的病情，并尽量降低其死亡风险。随着对MSCs生物学特性的深入了解和进一步探索，其在COVID-19的治疗中将会发挥越来越重要的作用。

参考文献

[1]Chen NS, Zhou M, Dong X, et al. Epidemiological and clinical characteristics of 99 cases of 2019 novel coronavirus pneumonia in Wuhan, China: a descriptive study. Lancet, 2020, 395(10223): 507–513.

[2]Chan JF, Yuan SF, Kok KH, et al. A familial cluster of pneumonia associated with the 2019 novel coronavirus indicating person-to-person transmission: a study of a family cluster. Lancet, 2020, 395(10223): 514–523.

[3]中华人民共和国国家卫生健康委员会 . 国家卫生健康委关 于修订新型冠状病毒肺炎英文命名事宜的通知[EB/OL]. [2020‑02‑22]. http://www. nhc. gov. cn / yzygj / s7653p / 202002 / 33393aa53d984ccdb1053a52b6bef810.shtml.