手术干预对痉挛型脑性瘫痪儿童骨代谢的影响

手术干预对痉挛型脑性瘫痪儿童骨代谢的影响

管琪 吴俊杰 栾新平通讯作者

新疆医科大学第二附属医院神经外科脑瘫中心 830000

摘要：目的：研究手术干预对痉挛型脑性瘫痪儿童骨代谢的影响。方法：收集2017年1月-2022年6月就诊于新疆医科大学第二附属医院并诊断为痉挛型脑性瘫痪患者120例，年龄中位数6岁。根据治疗方式不同，分为单纯SPR组和SPR＋矫形治疗组，SPR组100例，SPR＋矫形组20例。记录术前粗大运动功能评分、BMI、孕周、产重、血清钙、血清磷、碱性磷酸酶作为基线资料，根据术后时间分别记录血清钙、血清磷、碱性磷酸酶作为骨代谢的生化指标。运用统计学方法比较基线资料及手术干预对血清钙、血清磷、碱性磷酸酶的影响。结果：SPR术后0-6个月，血清钙离子下降，差异具有统计学意义（P＜0.05）；术后6-12个月及12-24个月碱性磷酸酶上升，差异具有统计学意义（P＜0.05）；SPR术中同时或术后再次行矫形手术的患儿术后0-6个月碱性磷酸酶水平下降，差异具有统计学意义（P＜0.05）。结论：脑瘫儿童手术治疗后短期内会引起骨质下降，骨形成减弱；长期来看可以促进骨骼发育，促进骨形成。

关键词：痉挛型脑性瘫痪，选择性脊神经后根切除手术，矫形手术，骨代谢

前言

脑性瘫痪（cerebral palsy，CP）简称脑瘫，每1000活产儿当中就有2.0-3.5个人患有脑瘫[1]。脑瘫是儿童运动障碍最常见的原因，也是神经发育障碍的第三大原因[2]，因此脑瘫的运动障碍常伴有神经功能损害的表现，如：智力发育障碍、言语功能障碍、癫痫等[3]。持续性的运动障碍也可导致患儿继发性的肌肉挛缩及骨关节的变形。我国最新的脑瘫康复指南中将脑瘫定义为一组持续存在的中枢性运动和姿势发育障碍、活动受限症候群，这种症候群是由于发育中的胎儿或婴幼儿脑部非进行性损伤所致[1]。为评估运动障碍的严重程度，主要以粗大运动功能分级系统（gross motor function classification system,GMFCS）去评估。根据损害程度从高到低分为I-V级。轻度损伤相当于GMFCS的I级和Ⅱ级、中度损伤相当于Ⅲ级、重度损伤相当于Ⅳ级和Ⅴ级[4]。

患有中度至重度功能受限（GMFCS III–V）的脑瘫儿童由于活动减少、生长受限、营养缺乏以及青春期发育不规律而出现骨密度减低[5]。抗惊厥药物的使用也会影响骨密度，因为它们对钙、磷、维生素D、甲状旁腺激素、碱性磷酸酶和甲状腺激素的血清浓度有不利影响，导致低钙血症、低磷血症、碱性磷酸酶浓度升高、维生素D浓度降低和促甲状腺激素浓度升高。早期对儿童骨质疏松的研究发现骨密度的降低意味着骨折发生率的上升[6]。对于骨密度极低的儿童，骨折可能会在没有重大创伤的情况下发生[7]。由于脑瘫儿童可能存在言语功能障碍，无法及时准确判断骨折的发生。因此骨折的实际发生率会高于目前所记录的。

骨代谢是一个动态且连续的过程，骨代谢的正常是指旧骨或受损骨的吸收与新骨的形成保持平衡[8]。骨代谢的过程可以用骨代谢相关的生化指标变化去描述，将相关生化指标分为骨形成标志物与骨吸收标志物[9]。越来越多的证据表明脑瘫儿童的骨密度与骨代谢的相关生化标志物之间存在关系[10]。四肢瘫痪脑瘫儿童的骨密度与血清钙、磷、碱性磷酸酶、维生素D浓度呈正相关，与促甲状腺激素呈负相关[11]。

脑瘫所致的运动障碍根据肌张力的不同可分为肌张力亢进（痉挛、肌张力障碍、手足徐动症、舞蹈病）和肌张力减退。未经治疗的痉挛会导致疼痛不适和活动受限，并进一步发展为骨骼畸形[12]。下肢痉挛通过选择性脊神经后根切断术（selective posterior rhizotomy,SPR）选择性的切断肌梭传人的Ia类纤维，阻断γ-环路，使得下肢痉挛得到解除[13]，同时保留随意运动的功能。对于已经发展为骨骼畸形的患儿来说，需要在SPR解除痉挛症状后进一步行矫形手术来改善肢体畸形，促进骨骼和肌肉的良好恢复[14]。

国内外目前关于脑瘫患儿手术干预的研究主要从运动功能改善、步态分析、术后并发症及肌力肌张力改变等方向研究，尚未从骨代谢的角度研究手术对骨骼发育的影响。因此本研究通过对手术干预后的痉挛型脑瘫患儿进行分析，探讨手术干预对患儿骨代谢的影响，推断出手术干预对脑性瘫痪儿童骨骼发育的作用。

研究内容与方法

1 研究对象

1.1 对象来源

回顾性分析2017年1月-2022年6月就诊于新疆医科大学第二附属医院并诊断为痉挛型脑性瘫痪患者120例，年龄中位数6岁，四分位间距为4（3-17岁）。根据治疗方式不同，分为单纯SPR组和SPR＋矫形治疗组，SPR组100例，SPR＋矫形组20例。分别记录两组患儿术前BMI、白蛋白水平、孕周、GMFCS作为基线资料，根据术后再次入院的时间，将术后血清钙、血清磷、碱性磷酸酶分为0-6个月、6-12个月、12-24个月、＞24个月四组分别记录。

1.2 纳入标准

（1）诊断符合2015年中国脑性瘫痪康复指南中的痉挛型脑性瘫痪；

（2）年龄＜18岁；

（3）无其他严重的脏器功能障碍，经临床评估符合手术适应症；

（4）术后恢复良好，无发热、感染等相关并发症；

（5）同意参加本研究的患者。

1.3 排除标准

（1）非脑瘫疾病引起的神经、运动发育迟缓，如脊髓型肌萎缩、营养不良、重症肌无力、进行性肌萎缩症等；

（2）既往有癫痫病史的；

（3）家属或患儿不配合，临床资料不全的；

2 研究方法

收集诊断为痉挛型脑性瘫痪并于我院行手术治疗的患儿，根据手术方式的不同，将患儿分为SPR组和SPR+矫形组。分别记录术前患儿粗大运动功能评分、营养状态、痉挛类型、孕周、产重作为患者的基线资料。记录血清钙、血清磷、碱性磷酸酶作为评价骨代谢改变的生化指标。根据术后再次入院的时间分组（0-6个月、6-12个月、12-24个月、＞24个月），分别记录术后患儿的血清钙、血清磷、碱性磷酸酶。运用统计学方法比较术前基线资料是否与骨代谢生化指标相关及手术干预是否对患儿骨代谢产生影响。

3 统计分析

采用SPSS27.0软件进行数据分析。若两组患者术前基线资料符合正态分布，正态分布的计量资料以均数±标准差表示，若不符合正态分布则用中位数和四分位间距表示M（IQR）。对于基线资料与骨代谢指标的相关性分析，若数据符合正态分布，且为连续变量则用Pearson相关性分析，若不符合正态分布或为等级资料则用Spearman相关性分析。对于术前与术后骨代谢生化指标有无差异，若数据符合正态分布则用配对t检验进行分析，若不符合则用非参数秩和检验分析，以P＜0.05认为差别有统计学意义。

结果

1 两组患者基线特征比较

SPR组与SPR＋矫形组共纳入120例患者，所有患者明确诊断为痉挛型脑性瘫痪，基线资料仅有血清磷存在明显差异。

表1研究对象基本特征

Table 1 Basic characteristics of study subjects

通过对SPR组及SPR＋矫形组的基本特征比较，其中SPR组血清磷1.89±0.22，矫形组2.03±0.23，P=0.014，差异有统计学意义（P＜0.05），同时可以观察到两组间年龄（P=0.315）、BMI（P=0.508）、白蛋白（P=0.732）、孕周（P=0.128）、产重（P=0.251）、GMFCS（P=0.923）、血清钙（P=0.700）、碱性磷酸酶（P=0.09）差异无统计学意义。

2 术前基线资料与骨代谢指标的相关性

为探究术前基线资料对骨代谢指标的影响，作基线资料与骨代谢生化指标的相关性分析。

表2 基线资料与骨代谢指标的相关性

Table 2 The correlation between baseline data and bone metabolism indicators

根据表2可知年龄与血清钙、血清磷、碱性磷酸酶呈负相关，相关均有统计学意义（P＜0.05）；白蛋白水平与血清钙及碱性磷酸酶呈正相关，相关具有统计学意义（P＜0.05）；孕周与GMFCS与血清钙呈负相关，相关具有统计学意义（P＜0.05）。BMI和产重与骨代谢生化指标相关性无统计学意义。

3 SPR对骨代谢指标的影响

表3 SPR手术干预后骨代谢指标的变化

Table 3 Changes in bone metabolism indicators after SPR surgical intervention

根据表3可知，SPR术后0-6个月内患儿血清钙水平下降，差异具有统计学意义（P=0.015）；术后12-24个月患儿碱性磷酸酶水平上升，差异具有统计学意义（P=0.040）；手术后的其余时间及血清磷水平差异无统计学意义。

4 SPR+矫形对骨代谢指标的影响

表4 SPR+矫形手术干预后骨代谢指标的变化

Table 4 Changes in bone metabolism indicators after SPR+orthopedic surgery intervention

因脑性瘫痪儿童行SPR+矫形手术治疗术后＞24个月的仅有1例，故归入＞12个月进行统计。根据表4可知，SPR+矫形术后0-6个月时，碱性磷酸酶水平下降，差异具有统计学意义（P=0.005）SPR+矫形术后其余时间血清钙、血清磷、碱性磷酸酶与术前差异无统计学意义。

讨论

1 影响脑瘫儿童骨代谢标志物的相关因素

1.1 年龄

脑性瘫痪是由未发育成熟的大脑和非进行脑损伤所致，主要表现为运动受限和姿势异常[1]。大脑的异常状态对儿童的生长发育起着重要作用，骨重塑的调节由中枢神经系统精心策划[15]。骨发育从胎儿时期开始，在青春期达到最高水平，在此期间达到峰值的骨量会作为余生的“骨库”，对终生骨质疏松风险起着决定性作用[16]。婴儿早期到成年早期的特点是骨骼的显着扩张。然而，骨量增长在所有生长阶段并不是恒定的。它在婴儿期早期阶段很快，在儿童后期更加稳定，然后在青春期到成年早期明显加速[17]。几乎骨量峰值的一半是在青春期获得的，在这段重要的时间内伴随着骨几何形状和纵向生长的变化。由于骨骼生长和骨代谢增强，骨转换标志物越来越多地释放到循环中。目前，临床上使用最多的骨转换标志物是前胶原N端前肽(procollagen type1 N-terminal propeptide,P1NP)和羧基末端胶原交联物(CTX)，它们分别反映骨形成和骨吸收[18]。在成人中，它们有时被用作骨折风险预测以及骨质疏松症药物治疗后续治疗的辅助手段[19]。然而，在儿童中，骨转换标志物的解释更复杂，因为他们的骨代谢变化更动态，特别是在青春期[20]。Banica等人的研究发现，青春期的特征不仅是站立高度的明显增加，而且还有骨量和骨大小的同步增加，骨小梁的大小在每个阶段都有所增加，而骨小梁的皮质骨密度在青春期早期略有下降，在青春期中期稳定，在青春期后期增加。有趣的是，骨小梁皮质骨密度降低的这一短暂时期与骨折患病率的增加相吻合[21]。骨转换标志物会在青春期中期增加，随后在青春期后期和之后下降到成人值。经典的血清骨转换标志无水平反映了青春期男孩的身高、骨量和骨几何形状。然而，重要的是，这种关系会随着成熟阶段的不同而变化。对于身高来说，在青春期前期和青春期早期，P1NP和CTX呈正相关，意味着骨吸收和骨形成呈正相关。但是在青春期的晚期，P1NP和CTX呈负相关。P1-NP 和CTX血清水平也与青春期早期中的骨膜周长和青春期晚期中的骨内膜周长呈正相关。血清ALP在不同成熟阶段表现出类似的变化模式，仅与青春期早期中的小梁面积呈正相关，而与青春期晚期中的小梁面积呈负相关[19]。因此，这些发现表明，青春期骨转换标志物的解释取决于受试者的成熟阶段。在青春期早期中，当骨量增长和扩张达到峰值时，较高的骨转换标志物水平与骨骼密度和大小的增加相关。而在青春期晚期，P1NP和CTX水平均显示骨骼密度和大小下降，这可能解释了青春期这一阶段与身高和骨量指数的特殊反比关系。在青春期晚期中，一些受试者几乎已完全生长成熟，与仍在生长的受试者相比，站立高度、骨量和体型更大，但骨转换标志物水平较低。在这方面，青春期后期骨转换标志物水平的下降可以解释为骨塑造能力下降的替代标志。此外，这些发现还强调了使用血清或血浆骨转换标志物的局限性之一，因为它们代表了体内所有不同骨骼部位的建模和重塑的平均值，而不是特定部位的。在我们的研究中发现，年龄与骨形成呈现负相关。根据患者的基线表可知纳入的儿童主要为青春前期的儿童，随着年龄增长骨形成应该逐步升高。产生这一差异的原因可能是由于脑性瘫痪儿童的大脑受损导致发育迟缓进而延缓了骨骼的发育。需要进一步研究以解释该差异的产生。

1.2 营养状况

近年来，脑瘫儿童的营养管理受到重视。事实上，由于一系列营养或非营养因素，如肌张力异常、喂养和吞咽困难以及胃肠道问题，营养不良是脑瘫儿童的一个突出的合并症[22]。脑瘫患者营养不良的发生率高达57.2–76.6%[23]。营养不良可能对脑瘫儿童的健康产生负面影响（例如发育迟缓、压疮、免疫力下降、骨质疏松和死亡率增加）[24]。营养不良的程度与脑性瘫痪的严重程度呈正相关。脑性瘫痪的严重程度与生长发育密切相关。根据以往的研究结果，随着运动或饮食功能障碍的增加，营养不良变得更加严重，GMFCS IV级和V级的儿童比GMFCS I-III级的儿童营养不良的可能性更高。换句话说，与轻度中度功能障碍的参与者相比，患有严重功能障碍的参与者更有可能营养不良。这可能是由于患有严重脑瘫的儿童的肌张力过高和不自主运动导致能量消耗增加并降低有氧能力。另一方面，饮食失调会加剧营养素摄入不足和营养缺乏，导致能量消耗和摄入不平。饮食能力较差的儿童营养不良状况往往更差。这凸显了对脑瘫儿童饮食障碍进行筛查和管理的重要性，以防止进一步的营养失调[25]。在GMFCS V级的患儿中，近四分之三的脑瘫患者体重不足，而通过人体测量评估，分别有三分之一和40%的患者发现脂肪和肌肉储备较低。然而，在临床实践中，营养危险信号往往无法成功解决，因为多达五分之一的患者在接下来的几个月中体重进一步减轻。据估计，营养状况可以解释脑性瘫痪儿童身高变化的大约10-15%。已知脑性瘫痪儿童的生长曲线随不同程度的运动障碍而变化[26]。然而，很难定义该人群的最佳生长曲线，并且对于痉挛儿童来说获得可靠的身高测量通常是不可行的。因此，ESPGHAN指南建议评估膝关节高度或胫骨长度以监测线性生长。在我们的研究中发现BMI与骨代谢标志物未见明显差异可能与这个原因有关。在一项关于脑性瘫痪的研究中发现，正常组、营养不良组和营养过剩组血清总蛋白、白蛋白、前白蛋白和转铁蛋白浓度无显着差异[27]。他们认为白蛋白水平不能反应脑性瘫痪儿童的营养水平，这与既往研究的结论相一致[28]。总体而言，识别儿童营养不良的最佳方法仍然存在争议。最近提议使用持续的体重减轻、营养损失增加、需求增加、低摄入量和高风险状况作为评估儿童疾病相关营养不良风险的临床标准[29]。

1.3 白蛋白

血清白蛋白是哺乳动物中最丰富的血浆蛋白，是控制血液中钙等金属水平的关键。此外，血清白蛋白可增强骨愈合和再生，因此具有显着的治疗潜力。例如，骨折部位的白蛋白产量上调，这种上调会导致骨钙的增加。此外，白蛋白可以由成骨细胞产生并在成骨细胞调节中发挥作用，包括增强细胞增殖和刺激体外胶原蛋白mR-NA表达[30]。白蛋白还被证明以一种剂量依赖的方式介导与羟基磷灰石的粘连[31]。最后，白蛋白被加入到植入在骨损伤部位的移植物上，促进了骨不连缺损的愈合，形成了机械强度更高的新生骨。在一项动物实验中发现，白蛋白水平的升高导致体外培养的大鼠股骨组织中DNA和钙含量的增加。此外，在体外，白蛋白可以促进成骨细胞的增殖，同时对成骨细胞分化的标志物，包括碱性磷酸酶活性、Runx2的表达和α1胶原蛋白的基因表达产生积极的影响。在我们的研究中发现白蛋白水平与碱性磷酸酶和血清钙水平呈正比。这个结果和上述的研究相一致，同时可以认为脑瘫儿童的成骨细胞是活跃的。

1.4 孕周及产重

早产是指妊娠37周之前的分娩时间。大约75%的早产发生在妊娠第34周至第36周之间[32]。一般来说，早产与影响支气管、肺部、心血管和中枢神经系统的疾病有关[33]，并且总体死亡风险较高[34]。此外，早产儿可能患有早发性肌肉骨骼疾病。其中脑性瘫痪是最常见的肌肉骨骼残疾。在我们的样本中大约有52%的患儿符合早产儿的诊断。早产导致脑瘫原因通常仍不清楚，但可能主要与脑白质损伤有关。Little是第一个描述早产和窒息相关性的作者，这被认为是脑性瘫痪的根本原因。后来的研究表明，除了低胎龄和低出生体重外[35]，围产期感染是最重要的危险因素。宫内感染中促炎细胞因子的存在不仅会促进早产的发生，还会导致神经元损伤，从而增加发生脑性瘫痪的风险[36]。除了宫内感染外，各种形式的产后炎症都可能是一个促成因素[37]。这是由于氧化应激加剧了线粒体能量消耗，导致神经元和神经胶质细胞坏死或凋亡[38]。随着医疗水平的上升，早产儿的存活率上升，人们认识到早产儿可能会出现长期的肾脏代谢后遗症。在国外一些研究中发现，与足月出生的儿童相比，早产儿在儿童早期至中期出现高尿钙和白蛋白尿。早产儿低钙血症的定义是血清总钙低于7.0mgdL(<1.75mmoldL)或离子钙低于1.10mmoldL(<4.4mgdL)，最常见的原因是钙储备不足和甲状旁腺功能低下。我国关于早产儿血清钙的研究发现，≥34周组、32~33+6周组血清钙水平高于<32周组

[39]。同时也有研究发现早产儿出生后1周、4周、12周血清ALP水平明显高于足月儿[40]。他们认为这一差异产生的原因是出现了代谢性骨病。代谢性骨病的产生是由于早产儿的其骨矿物质的存储不充足，自身的发育不成熟，分娩前后出现的并发症等原因所导致，这些矿物质在骨骼成熟中起着至关重要的作用。在出生后，很难达到与胎儿发育期间相同的矿物质摄入量。在我们的研究中发现，孕周与血清钙及血清碱性磷酸酶的水平呈负相关，与上述研究的结果相一致。产生该现象的原因可可能是脑瘫儿童存在这肾脏功能的损害，也有可能是脑瘫儿童出现了代谢性骨病，需要进一步的研究。此外，在预测早产发病率方面，仅使用胎龄比单独使用出生体重更好，没有出生体重临界值可以充分预测足月发病率[41]。这也许解释了我们研究中产重与骨代谢生化指标未见明显差异的原因，也有可能因为是回顾性研究在产重的记忆方面出现了偏移导致。

1.5 GMFCS

GMFCS用于对脑瘫儿童的行走/功能状态进行分级。这是一个五级量表，考虑到随着脑瘫儿童年龄的上升，活动能力也会逐步增加。根据这一特点将脑性瘫痪所引起的运动障碍从5个年龄段分别去评价，根据运动功能损害的程度从分为I-Ⅴ级。其中1级的脑瘫儿童运动功能损害最轻，具有行走甚至跑和跳的能力，不影响室内室外的活动。5级的脑瘫儿童运动功能损害最严重，几乎无法进行自主的运动活动。GMFCS与严重程度的分类相比较有着极好的一致性。轻度损伤相当于GMFCS的I级和Ⅱ级、中度损伤相当于Ⅲ级、重度损伤相当于Ⅳ级和Ⅴ级[4]。虽然有可其他会导致脑瘫儿童骨密度下降的因素，但在骨骼成熟期缺乏有效的负重行走是最关键的因素之一。神经肌肉功能和骨骼压力对于刺激骨沉积至关重要。骨强度与年龄的关系主要是通过儿童期和青春期肌肉力量的增加来解释的[42]。沃尔夫定律指出，施加在骨骼上的力（如日常活动）会引起相应的骨骼重塑，骨密度会增加，骨强度增高。机械负荷是维持骨骼完整性、最佳发育和生长所必需的。有大鼠实验发现，骨骼中机械力的缺乏会导致破骨细胞的活化和分化，最终导致骨质疏松[43]。由于骨骼对肌肉力量存在反馈回路，因此肌肉功能的评估对于儿科骨骼状况的诊断至关重要[44]。Karen等人的研究发现，8个月的负重体力活动计划可以增强脑性瘫痪儿童的骨矿物质积累，即使最短时间的负重体力计划也可以成功地在患者中引发成骨反应，而停止活动、活动减少和非负重活动可以导致没有发育障碍的成年人的故矿物质含量减少[45]。对于健康的儿童和青少年，根据Frost理论，刺激骨形成的机械负荷设定点可能需要相对高影响的刺激。然而，对于活动受限的儿童，例如患有脑瘫的儿童，骨形成的机械负荷设定点可能会降低，最小的负荷将足以刺激骨形成。GMFCS反映脑瘫儿童的活动能力，脑瘫患儿的骨密度与严重程度有着显著的相关性。脑瘫儿童的骨密度低于正常儿童，血清钙水平也较正常儿童的减低。GMFCS评分越低的脑瘫儿童骨密度越低，血清钙水平也越低[46]。这与我们的研究发现GMFCS与血清钙水平呈负相关是相一致的。随着年龄的增加，脑瘫儿童存在活动受限而导致肌肉对骨骼发育的促进作用减弱，骨骼损害进一步加重[45]。表现为血清钙水平下降，骨形成减弱，骨密度减低，骨折风险随年龄上升，尤其是在痉挛型的脑性瘫痪儿童身上[47]。

2 脑瘫儿童的手术治疗

痉挛是脑瘫最常见的表现，痉挛是一种运动障碍，其特征是强直性牵张反射增加，伴有亢进的腱反射，这是由于牵张反射过度兴奋所致，上运动神经元综合征的组成部分。痉挛根据定义与肌肉的拉伸和延长相反，它会产生两个重要的后果。首先，肌肉往往保持缩短的位置，进而导致软组织变化和挛缩。第二个后果是行动受到限制。肌张力亢进和缺乏活动度这两者都会造成恶性循环，导致严重的运动障碍[48]。脑瘫患儿出生时没有软组织的挛缩和骨骼畸形，这些都是在童年时期获得的。肢体痉挛和活动减少导致肌肉无法延长、进而挛缩，然后导致固定畸形。根据Graham和Selber的说法，肢体病理学可以分为三个阶段。在第一阶段，痉挛是动态变化的，而且是可逆的。这是痉挛管理、步态训练和使用矫形器最有用的阶段；在第2阶段，挛缩开始变得固定；在第3阶段，骨骼的发育开始受到影响，长骨出现不可复位的畸形（尤其导致股骨内侧扭转和/或胫骨外侧扭转），关节也开始出现畸形（导致髋部半脱位和后足距下塌陷）[49]。基于这个理论未加干预的痉挛型脑瘫儿童在未来可以预见到不可复位的软组织挛缩和固定畸形。对痉挛病理生理学最初的研究发现，痉挛与牵拉反射的过度兴奋有关，牵张反射与脊柱上下行结构中抑制因素的丧失有关。同时也通过实验模型发现，痉挛不仅是由于γ环的过度兴奋，也因为Ia传入纤维在脊髓中间神经元水平上缺乏抑制，Ia传入纤维以GABA为主要突触递质。对痉挛潜在机制的进一步研究表明，中枢神经系统对损伤的神经生物学反应需要重组突触和创建新的连接，以重建部分受损结构的残余功能

[48]。

目前康复治疗是脑瘫患者的主要治疗手段，仅仅采用康复治疗会在停下康复后出现肌张力的再次增高，运动障碍的恢复不能达到完全满意。比如4岁之前被归类为GMFCSII组的患者如果一直使用助行器治疗，当他或她超过4岁时，自动成为G-MFCSIII组患者。外科治疗是治疗脑瘫肌张力升高的重要手段[13]，通过外科治疗，使得痉挛的改善更加明显且持久。目前外科治疗以SPR为主要手术方式，同时判断脑瘫儿童有无严重的软组织挛缩畸形去行矫形手术以改善畸形，纠正力线。SPR是以脑瘫儿童的具体情况，选择腰2-腰5，骶1后根，在手术中依据电刺激的反应，选择性的切除部分脊神经后根，可以减轻GMFCS III-V级痉挛型脑瘫儿童的痉挛程度[50]。

SPR术解除下肢痉挛主要机制是通过选择性的切断肌梭传人的Ia类纤维，阻断γ-环路，而且还切断所有类型的强直(多突触)纤维，这些纤维汇聚到节段性中间神经元，向腹角运动神经元施加兴奋性输入。使得下肢痉挛得到解除[13]。SPR除了可以降低肌张力，改善痉挛，对脑瘫的其他并发症也有一定的效果，如流涎、言语功能等。而脑瘫儿童会因为长期的肌张力增加出现肢体的畸形，如马蹄内翻足、髋关节内收畸形、膝关节屈曲挛缩等。单纯的行SPR手术不能缓解已经形成的软组织畸形，同样单纯的矫形手术无法缓解肌肉痉挛，若只是纠正了畸形，随着时间的推移，肌肉痉挛会再次导致畸形的发生。因此需要在SPR手术的基础上再次行矫形手术[51]。

3 脑瘫儿童术后骨代谢标志物的变化

钙是人体内的一种重要矿物质，在收缩肌肉、传导神经信号、能量的代谢和细胞的增殖方面发挥作用。它最重要的功能是骨骼矿化，它提供骨骼完整性，并作为一个动态储存库来维持细胞内和细胞外的钙池[52]。人体内的大部分钙存在于骨骼中，并与磷酸盐结合形成羟基磷灰石晶体。储存在骨骼中的钙与在血清中循环的钙的比例约为99：1。在血清中，钙以非活性和活性的形式存在。其活性形式，离子钙，约占血清成分的45%，并受到严格的激素控制[53]。

磷对能量代谢、膜组成、通过磷酸化的酶激活/失活以及骨矿化都是重要的。与钙不同，磷的调节不是很严格，主要是对人体钙水平的调节。人体内约85%的磷酸盐存在于骨骼中。在我们的研究中血清磷与其他指标的相关性及手术前后血清磷的改变均未见明显差异，可能是因为血清磷的改变是通过影响血清钙的浓度进而影响骨骼的发育，也可能是因为血清磷受到更多激素的控制使之处于一个稳定的状态。

ALP是钙化机制中最早起作用的酶之一。它在骨骼的矿化循环中早早的参与。矿化过程伴随着两个步骤。第一步，它首先在囊泡基质中形成羟基磷灰石晶体，然后通过细胞膜将羟基磷灰石分布到细胞外基质。膜联蛋白在基质囊泡中创建钙通道并将钙引入囊泡层。钙结合磷脂酰丝氨酸、钙结合蛋白和骨唾液蛋白促进钙在基质囊泡中的聚集。细胞磷酸酶通过水解磷酸胆碱和磷酸乙醇胺从膜磷脂C产生磷酸盐。第二步；羟基磷灰石的晶体渗透基质血管膜并扩展到细胞外区域。羟基磷灰石的这种扩张需要基质囊泡外有足够的钙和磷酸盐比率。羟基磷灰石在基质囊泡周围成簇繁殖，并填充骨骼基质中胶原纤维之间的空间。羟基磷灰石成簇分布在基质囊泡周围，并用胶原纤维占据骨骼基质的间隙。基质囊泡和邻近的胶原蛋白在此扩张阶段提供支持。在矿化的第二阶段，有机磷酸盐与无机焦磷酸盐的比例在矿化作用中至关重要。ALP在有机磷酸盐生成无机磷酸盐中过程中发挥作用，有机磷酸盐是羟基磷灰石形成的抑制剂[54]。

骨骼是具有代谢功能的组织，周围神经显著影响着骨代谢和骨重塑的过程[55]。感觉神经切断术和运动神经切断术均可导致骨量损失和骨密度降低，尤其是运动神经切断术。这是由于相应信号通路的激活或抑制所致。导致骨吸收增强和骨形成减少。成骨与破骨细胞的动态平衡偏向破骨细胞的方向[56]。

破骨细胞在吸收和非吸收状态之间改变其形态和功能特性。吸收状态的破骨细胞显示肌动蛋白环，没有伪足，而非吸收状态下的破骨细胞有伪足，但没有肌动蛋白环。在吸收状态下，破骨细胞识别骨基质蛋白，通过整合素受体附着在骨表面，并显示出具有褶皱边界和清晰区域的F-肌动蛋白微纤维环形成。肌动蛋白环的形成与骨吸收活性相关，肌动蛋白环的破坏会导致破骨细胞活性的抑制。破骨细胞肌动蛋白环的形成受蛋白激酶A、蛋白激酶C、磷脂酰肌醇3激酶和钙离子等信号通路的调节。成熟破骨细胞内钙离子升高可导致肌动蛋白环形成中断，进而抑制骨吸收活性[57]。在我们的研究中发现SPR术后0-6个月内患儿血清钙水平下降和在此期间行SPR加矫形术的脑瘫患儿术后碱性磷酸酶水平下降，差异具有统计学意义（P=0.015），因为SPR手术会选择性切除部分脊神经后根，即运动神经的部分切除。根据上述理论运动神经的损伤会导致破骨细胞更为活跃，破骨细胞的功能受钙离子调节，当钙离子浓度降低时，可以认为破骨细胞的骨吸收作用得到了加强。而破骨细胞的活性与成骨细胞的活性正好相反。在我们的研究中不仅看到了运动神经切除后反应破骨细胞活性的钙离子水平降低和反应成骨细胞活性的碱性磷酸酶水平的下降，这与上述的研究结果相一致。除此以外，还需要考虑到手术干预后的脑性瘫痪儿童会经历一段时间的制动，运动功能的减少会进一步导致骨吸收的增强与骨形成的减弱。

Roy等人的研究发现，SPR后痉挛得以消除，并且对痉挛和GMFCS的影响是贯穿整个青春期的。然而接受SPR的患儿的GMFCS在术后5年才趋于稳定，此时脑瘫儿童的平均年龄为10岁。其次，对于GMFCS I-III级的脑瘫儿童来说，在术后的整个青春期内，GMFCS很快趋于稳定。这表明SPR可以防止运动障碍较为严重的脑瘫儿童进一步加重[58]。我国关于SPR的研究中发现选择性神经根切断术可显着改善脑瘫患儿下肢痉挛状态和GMFCS的评分[13]。GMFCS可以反应脑性瘫痪儿童的运动能力及病情的严重程度。运动的改善可以使脑性瘫痪儿童的骨代谢水平朝骨形成的方向改变，促进骨矿物质的沉积，增加骨密度，减少骨折的发病率。在我们研究中发现SPR术后12-24个月患儿碱性磷酸酶水平上升，差异具有统计学意义（P=0.040）。提示患者骨形成增加，骨骼进一步发育，这与上述研究的结果相一致。＞24个月时，骨代谢指标较前未见明显差异，提示骨代谢再次趋于稳定状态。

展望

随着时间的发展，能存活下来的脑性瘫痪儿童会越来越多，运动功能障碍是脑性瘫痪最大的特点，如何改善和评估脑性瘫痪的运动障碍和预后就是最重要的问题。骨骼发育对脑性瘫痪的长期预后有着很大的影响，未来可以通过对同一患者定时测量骨骼的相关指标（骨密度/骨转换标志物/骨骼的影像学特点）通过比较差异或描绘干预前后的骨骼发育曲线来评价干预措施的长期预后。为脑性瘫痪的远期预后评估找到最佳的评价的标准及更为有效的干预措施。

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