肾细胞癌的病理诊断及鉴别诊断

肾细胞癌的病理诊断及鉴别诊断

王燕

承德医学院附属医院 病理科  067000

引言

肾细胞癌(renal cell carcinoma,RCC)是最常见的肾脏恶性肿瘤,约占所有肾肿瘤的80-90%。近年来,随着影像学技术的进步,肾细胞癌的发现率不断提高,但其发病机制尚未完全阐明,预后相差很大。准确的病理诊断和分型是指导肾癌个体化诊疗的前提。然而,肾细胞癌病理类型复杂多样,组织学和细胞学形态各异,免疫组化谱也不尽相同,给病理诊断带来挑战。科普为将从及时明确诊断,做好鉴别诊断,对肾癌的预后判断和治疗决策重要性进行阐述。

1.肾细胞癌的流行病学和病因学

肾细胞癌发病率呈逐年上升趋势,我国每年新发病例约4-7万,且呈年轻化倾向。肾癌多发于50-70岁,男性多于女性。吸烟、肥胖是公认的危险因素,高脂饮食、高血压、慢性肾病、职业暴露等也可能增加发病风险。遗传易感性在肾癌发生中具有重要作用,2-3%肾癌为遗传性,如von Hippel-Lindau(VHL)综合征、遗传性乳头状肾细胞癌等。体细胞基因突变如VHL、PBRM1、SETD2等参与肾癌的发生发展。表观遗传修饰异常如DNA甲基化、组蛋白修饰等参与肾癌恶性进展。病毒感染、免疫功能紊乱在肾癌病因学中的作用尚不明确。

2.肾细胞癌的组织学分型

肾细胞癌具有高度的组织学异质性,根据细胞来源、形态学特点和分子改变等,可分为多个亚型。2016年WHO肾肿瘤分类将肾细胞癌分为透明细胞型、嫌色素型、嫌色素样型、乳头状型、染色体易位相关型、收集管型、囊性肾肿瘤等10余种亚型。其中,透明细胞型约占70-80%,预后相对较好;嫌色素型约占5-10%,预后差;乳头状型约占10-15%,Ⅰ型预后好,Ⅱ型预后差;未分类型约占4-6%,多为高级别肿瘤,预后极差。准确判断肿瘤的组织学类型,对预后评估和治疗选择具有指导意义。需要注意的是,近10%的肾细胞癌可能包含多种组织学成分,应详细描述不同成分的比例。低级别和高级别肿瘤并存时,应按最高级别评估预后。

3.肾细胞癌的肉眼和镜下特点

肾细胞癌多为单发,好发于肾皮质。肿瘤呈结节状生长,质地较硬,割面呈黄色或灰白色,可见出血、坏死、囊变。透明细胞型RCC镜下可见大量富含脂类和糖原的透亮细胞,细胞膜明显,血管丰富,间质少;嫌色素型RCC细胞质嗜酸性,胞浆颗粒状;乳头状RCC呈乳头状或管状结构,间质血管纤细,Ⅰ型乳头细长,细胞小而均一,Ⅱ型乳头粗大,细胞大而多形;未分类型RCC形态多样,细胞密度大,核分裂象多见。Fuhrman分级是评估RCC恶性程度的经典方法,根据核异型性、核仁大小将RCC分为1-4级,级别越高预后越差。但该分级方法主观性强,重复性差。WHO/ISUP分级综合考虑核异型性和细胞分裂象,将RCC分为1-4级,更具客观性和预后相关性。

4.肾细胞癌的免疫组织化学特点

免疫组织化学(IHC)在肾细胞癌的诊断和鉴别诊断中发挥着重要作用。透明细胞型RCC表达PAX-8、CA9、CD10,CK7阳性率低;嫌色素型RCC表达vimentin、CD117,CK7弥漫阳性;乳头状RCC表达P504S、CK7、AMACR,CD10阳性率低;嫌色素样型RCC表达HMB45、MelanA、CathepsinK,PAX-8阴性;collecting duct carcinoma表达PAX-8、CK7、CK19、CK903,CD10和RCC标志物阴性;髓样RCC表达PAX-2、PAX-8、OCT3/4,CK7和CA9阴性。其他一些抗体如TFE3、TFEB、SDHB等可协助诊断相应的易位相关性RCC和遗传性RCC。Ki-67指数是判断肿瘤增殖活性的重要指标。总之,一组IHC标志物的联合应用,可提高RCC诊断的特异性和准确性。但IHC表达谱可能有重叠,临床病理相关性分析必不可少。

5.肾细胞癌的分子遗传学改变

分子遗传学检测是肾细胞癌诊断的有力补充。部分RCC具有特征性染色体改变,如3p缺失常见于透明细胞型,7/17和12/16易位分别见于嫌色素型和嫌色素样型。一些RCC相关的基因突变谱可协助鉴别诊断,如VHL突变多见于透明细胞型,c-met突变多见于乳头状型,FH突变提示遗传性平滑肌瘤病相关RCC。二代测序可检测肾癌相关驱动基因突变,明确分子分型,预测预后和药物反应。FISH技术可检测TFE3、TFEB等基因重排,诊断相应的易位相关性RCC。甲基化谱和microRNA表达谱分析可揭示RCC的表观遗传学改变,发现新的预后标志物和治疗靶点。但分子检测的可及性、标准化、费用等仍是挑战,临床应用尚需循证医学证据支持。

6.肾细胞癌的鉴别诊断

肾细胞癌需与多种肾脏良恶性肿瘤鉴别,如肾血管平滑肌脂肪瘤(AML)、肾盏癌、肾髓质癌、尿路上皮癌、转移瘤等。良性AML可表达melanocytic markers,透明细胞型RCC则阴性。肾盏癌和collecting duct carcinoma有重叠的IHC表型,但肾盏癌低级别居多,collecting duct carcinoma多为高级别。髓样RCC需与肾髓质癌鉴别,后者肿瘤细胞圆形,间质血管丰富,PAX-2、PAX-8阴性。转移性RCC的病史、原发灶IHC表型有助于明确来源。转移瘤中,肺癌、乳腺癌、黑色素瘤等常累及肾脏,结合临床资料和IHC谱可明确诊断。此外,肾脏良性病变如肾母细胞瘤、肾小管腺瘤,炎性和囊性病变如黏液肾小管周围纤维化、获得性囊肾等,也应纳入鉴别诊断范畴。鉴别诊断需综合形态学、IHC、分子遗传学特点,并结合影像学、临床资料,甄别有无肾外病变、远处转移,进行整体评估。

7.肾细胞癌的预后和预测性指标

TNM分期是判断RCC预后的经典方法,考虑了原发肿瘤大小、脉管浸润、局部淋巴结转移、远处转移等因素。组织学类型是RCC预后的重要决定因素,如透明细胞型预后相对较好,嫌色素型、collecting duct type预后较差。Fuhrman分级和WHO/ISUP分级与RCC预后密切相关,级别越高预后越差。一些形态学指标如坏死、棘细胞样变、原始神经外胚层分化等提示预后不良。免疫组化Ki-67指数越高提示增殖活性越高,预后越差。分子标志物如CA9高表达、PBRM1突变提示透明细胞型RCC预后相对较好。综合以上因素,借助SSIGN、UISS等列线图评分系统,可更准确地预测RCC的预后风险。但RCC预后异质性大,新的预后标志物和风险评估模型仍在研究中。此外,PD-L1表达状态可预测RCC对免疫检查点抑制剂的疗效,IMDC等模型可预测RCC对靶向药物的反应,为精准用药提供依据。

肾细胞癌病理诊断是一项综合性工作,需要深入了解RCC的组织学类型和异质性特点,熟练掌握形态学、IHC、分子遗传学等诊断技术,灵活运用鉴别诊断思路,并结合影像学、临床资料进行整体分析。规范、精准的病理诊断是RCC个体化诊疗的基础,对合理制定手术方式、评估预后风险、指导药物选择具有重要意义。随着人工智能在病理诊断中的应用,计算机辅助诊断系统有望提高RCC病理诊断的效率和准确性。此外,随着肾癌精准医学的发展,分子分型、生物标志物检测、基因突变谱分析等将更多地指导临床诊疗决策。未来,RCC的病理诊断必将更加智能化、精准化、个体化。