重组组织型纤溶酶原激活剂的研究进展

重组组织型纤溶酶原激活剂的研究进展

沈惠聪 宋绍征[1]

无锡太湖学院健康与护理学院

摘要：重组组织型纤溶酶原激活剂（rt-PA）在临床是一种用于治疗急性缺血性脑卒中的主要药物，它通过激活纤溶酶原，将其转化为纤溶酶，从而达到溶解血栓以恢复脑血流量，而减少神经元的损伤。多年来，rt-PA在临床中治疗缺血性脑卒中应用广泛。虽然rt-PA在临床治疗中疗效显著，但在其使用过程中仍有些许欠缺，如会出现出血风险及治疗窗口狭窄。结合前期的研究，对近几年的rt-PA相关知识进行综述，广大研究者也一直在寻找新的治疗方法，期望日后能提高药物疗效，降低药物副作用。

关键词：重组组织型纤溶酶原激活剂 急性缺血性脑卒中 静脉溶栓

1重组组织型酶原激活药物简介

重组组织型纤溶酶原激活剂（rt-PA）是一种用于治疗急性血栓栓塞性疾病的药物，治疗范围主要包括急性心肌梗死（AMI）、急性缺血性脑卒中（AIS）、心源性脑梗死（CCI）[1]和肺栓塞。据国内外诸多研究，rt-PA在治疗过程中安全性高，治疗效果较其他药物更好，仅低剂量即可有显著效果，但目前还没有统一定论。

1.1rt-PA的结构与功能

rt-PA具有与天然tPA类似的功能和结构。组织型纤溶酶原激活剂（tPA）可由肝脏合成并释放入血，是天然存在于体内的蛋白质。天然tPA分子是单链分子[2][3]，而在经过血浆水解酶激活后，会转化成双链结构。双链tPA分子由链A、链B两条多肽链组成，2条链的功能各不相同。链A负责在识别后结合纤维蛋白血栓，其含有纤维蛋白特异性裂解部位；链B则负责激活纤溶酶原，含有核糖核酸酶活性部位。而rt-PA则是通过基因工程技术，在哺乳动物细胞或微生物中进行表达。rt-PA能够溶解血栓，一定程度上防治栓塞，进而实现血管再通[2]。

1.2rt-PA的药理学特性

重组组织型纤溶酶原激活剂（rt-PA）作为当前血栓溶解治疗的重要药物，其功能机制在于特异性地与受体结合，启动纤溶酶原的转化过程，并将之催化为纤溶酶。纤溶酶进而对血栓内部的纤维蛋白进行水解作用，有效促进血流通路的疏通。rt-PA具备短暂的半衰期，约为5至15分钟，这一特性决定了其在临床应用时通常采取静脉注射的给药方式。

1.3临床前研究与试验

通过对rt-PA突变体进行临床前研究和临床试验，研究者们评估了其治疗急性心肌梗死和急性缺血性脑卒中的疗效和安全性。研究发现，这些突变体在体内外具有良好的疗效和安全性，具有进一步开发的潜力。

应用前景：

深化对rt-PA变异形式的探索有望推动其在未来临床疗法中的应用，旨在增强疗效及减轻副作用。同时，利用这些变体探究tPA的构造与功能，可以为揭示纤溶系统的调节机制提供新的视角[2]。

鉴于rt-PA能迅速促进纤维蛋白血栓的分解，携带较高的纤溶活性，近期对其基因结构的多项突变研究已显现出进展，通过基因编辑技术选育出既具有优越生物学活性又具备稳定性的rt-PA变体，这些新型分子为血栓性疾病的治疗提供了更多选择。虽然这些变异形式的临床应用潜力巨大，但还需深入探讨其安全性及有效性。未来，有望通过优化rt-PA突变体的结构和功能，提高药物疗效，降低不良反应，为急性心肌梗死和急性缺血性脑卒中的治疗提供更好的解决方案。

2药物的传输系统

近年来，rt-PA的研究发展迅猛，涉及多个方面，其中包括：药效学特性、临床应用、药物制备及药物安全性等多个方面。

科研团队创新构建药物传递体系，致力于提升rt-PA向脑部的输送效能，优化其靶向能力，实现局部浓度的精准调控，并致力于削减全身性不良反应[4]。期间，团队深入研究并开发多类药物载体，诸如脂质体、纳米粒子及微球等，旨在最大化增强脑部rt-PA的聚集度，以期降低其系统性副作用。

2.1药效学特性

rt-PA在体内外具有良好的活性、稳定性和生物利用度。rt-PA的高纤溶作用，使它可以高效快速地溶解血栓，恢复组织中的血流。此外，rt-PA还能通过联合用药，提高药物疗效。例如，如果将其与抗凝药物、抗血小板药物联合使用，还可以在一定程度上降低血栓再形成的风险，对于其在该部分作用，下文会进行详述。

2.2临床应用

在急性缺血性脑卒中（AIS）以及急性心肌梗死（AMI）的临床管理中，重组组织型纤溶酶原激活剂(recombinant tissue plasminogen activator, rt-PA)已展现其卓越疗效。对于AIS患者而言，rt-PA凭借其优异的纤溶作用，迅速清除脑血管内的栓子，促进脑部血流恢复，从而有效降低神经系统受损的可能性[4]；对于AMI患者，rt-PA能够迅速消解冠状动脉内的血栓，恢复对心肌的血液供给，最大程度地抢救即将坏死的心脏组织。广泛临床试验验证了rt-PA在减少血栓造成的梗死区域、提升恢复期患者的生活质量以及降低并发症与残疾风险方面的显著效益[1]。

然而，rt-PA治疗同样伴随出血等潜在风险和过敏反应的可能。因此，在实际应用中，临床医师需依据患者具体状况，在禁忌症限定范围内精准施治，严格遵循医疗指南规范治疗流程，确保用药安全性。

尽管rt-PA取得了令人瞩目的治疗效果，但对于其安全性的持续关注是必要的。研究揭示，rt-PA的应用中伴随着出血和过敏等不良事件的相对较高发生率[5]。随着生物技术的前进，rt-PA的生产工艺已经得以优化，提升了药物的纯净度与稳定性，有效减少了不良反应事件。在此基础上，临床实践中需谨慎制定个体化的治疗方案，针对患者特定情况进行精细化治疗，以最大限度降低治疗风险。

总体而言，rt-PA在急性心肌梗死和急性缺血性脑卒中的治疗上显示出显著功效[6]。随着我们对rt-PA的生产过程、药理学特性以及安全性的研究不断深入，其治疗优势日渐明显。但是，临床应用中的风险管理和规范化治疗依旧不可忽视。未来的研究有望通过对rt-PA的生产工艺和治疗策略的不断优化，进一步改善其疗效和安全性。

在数次的临床应用中，rt-PA治疗的安全性和有效性被充分验证。大规模临床试验，如TIMI试验（急性心肌梗死溶栓治疗试验）和NINDS试验（急性脑卒中溶栓治疗试验）显示，rt-PA在适当的治疗窗口期内使用，其对患者的病症的治疗改善作用显著，对其预后问题也卓有成效。同时，不可否认的是，也增加了出血的风险。因其在使用过程中，可与纤维蛋白原（FIB）结合而致其发生降解，可轻度消耗循环系统中的纤维蛋白原，具有一定增加出血倾向的风险。在使用溶栓药后，亦可能出现FIB降低的现象。因此，rt-PA的使用需要在医生的严格指导下，根据患者自身的具体情况，具体分析，从而进行决策、用药。

2.3药物制备

医学界日新月异，生物技术迅猛发展，rt-PA的制备工艺水平亦显著提高。值得一提的是，tPA的定点突变和表达优化的问世，提高了药物的稳定性和药物活性。而此，均离不开基因工程技术。此外，重组蛋白技术为临床注入新活力。该技术不仅可以生产出具有高纯度、高活性的rt-PA，还能满足临床对供小于求的现状，其大规模生产的特性为病人提供一线生机。

3药物的联合治疗

目前研究发现，rt-PA与其他药物的联合应用能够在提高疗效的同时，有助于降低不良反应。例如，rt-PA与溶栓剂、抗血小板剂、抗凝剂等药物的联用能够增强其效果，并减少出血等副作用。

rt-PA已是临床治疗的标准选项之一，但其自身的出血风险与短暂半衰期等限制其应用范围。因此，相关研究者正在探索rt-PA与其他药物的联合疗法，意在强化其疗效与安全性。

3.1与溶栓药物

以尿激酶、链激酶为代表的第一代溶栓药物，具有很好的溶栓效果。接着，出现了第二代、第三代溶栓剂，利用溶栓联合治疗的技术越来越成熟[7]。药物间发挥协同作用，疗效甚佳。据研究表示，其疗效较阿替普酶差[8]。但无论是何种治疗方式均需精确控制药物剂量和用药时间，以免造成出血等致命后果。

3.2与抗血小板药物

抗血小板药物如阿司匹林和血塞通合用[9]、氯吡格雷[6]等，是通过抑制血小板聚集，来降低血栓形成的风险。临床中，阿司匹林是患者溶栓后的常规抗血小板用药[10][11]。而氯吡格雷则能促进脑部血管的血液循环，对有神经功能损害的患者尤为适用，且较少发生不良反应。r-tPA与抗血小板药物联合使用，能够减少血栓的再形成，从而有效降低心血管事件复发率。此外，除了能通过不同机制发挥协同作用外，还能提高其纤溶效果。

3.3与抗凝药物

肝素与华法林[12]等抗凝剂透过制约凝血因素之作用潜能，促进血管内血块瓦解，遂降其血栓生成倾向。纤溶酶原激活剂(r-tPA)与此类药物并用时，激发叠加效能，增效血栓溶解，且减缓出血风险。治疗联合用药宜精细监控凝血机制，规避出血性并发症之发生[13]。

3.4与生物制剂

当生物制剂与r-tPA合用时，不仅能提高疗效，还能通过调节自身凝血系统和纤溶系统来降低出血风险，降低发生率。随着医学的快速发展，在血栓治疗中，抗血小板抗体、抗凝血酶等生物制剂疗效显著。

3.5联合治疗的临床试验

目前，在急性血管阻塞性疾病治疗领域，包括急性脑梗塞、心源性脑梗塞、肺栓塞及急性缺血性脑卒中等病症中，采用含有rt-PA的综合型治疗方案已经成为主流医疗实践。这一策略不仅显著提升了临床治疗效果，也优化了患者的整体预后。为评估其疗效和安全性，临床上进行了大量研究。丹红注射液可减少缺血再灌注损伤，对治疗保持血管畅通具有重要意义，且可以减少患者神经系统损伤程度[14]；普罗非班则对于轻中度患者的远期预后效果更佳[15]；依达拉奉右莰醇注射联合应用时，安全性更高，不仅能快速清除血栓，还可以减轻组织细胞的氧化并减轻炎症反应，这有利于身体机能的恢复，维持正常生命活动[11][16]。其与疏血通注射液有相似之处，均可降低细胞的炎性反应、改善日常生活及活动能力与神经缺损，结合丁苯酞亦有此功能[4][17][18]。疏血通在提高ACI临床总有效率中作用甚好。联合治疗虽在一定程度上可以降低心血管事件复发的概率，促使疗效的提高，但由于多种局限性，如设计的差异、样本量有限干预时间、安全性等仍需加以验证，以便更科学、更可靠、更便捷、更安全。

综合而言，当前研究表明rt-PA联合疗法理论上具有极大潜力，值得在实际中推广应用，但相关安全性问题亟待进一步提升和确认。不同药物间的协同作用可发挥联合优势，有助于减轻不良反应、增加疗效，并有效控制疾病进程。实际临床中，对于联合治疗方案，仍需扩大研究范围，进一步进行临床验证，以确定最佳剂量和针对性治疗策略。日后，有望加强联合治疗，优化治疗策略，为急性缺血性脑卒中患者和急性心肌梗死患者提供更好、更适合、安全性更大的临床治疗方案。

4rt-PA的改良与近年的研究进展

众所周知，改善重组组织型纤溶酶原激活剂（rt-PA）的治疗功效及其安全性是近年来学术界的研究热点。为此，科研人员广泛开展了改良工作：通过引入新型纤溶药物创新，致力于减少rt-PA治疗过程中的出血并发症；深入探究rt-PA与其他药物如丁酚酞之间的协同效应，意在抑制神经系统损害；不断进行tPA基因的突变分析，旨在强化其活性和稳定性的双重属性。

重组组织型纤溶酶原激活剂是治疗急性血栓栓塞性疾病的重要药物。目前，在临床应用上成效的确显著。但医学是一个动态发展的过程，挑战也必不可少。怎样确定最佳的剂量、治疗时机和针对个体的独特方案等仍是一大难题。随着医学的不断进步，与rt-PA相关的研究在不断深入，医学技术也在不断进步，有望进一步提高其疗效和安全性，为急性心肌梗死和急性缺血性脑卒中的治疗提供更好的解决方案，为神经功能缺损提供强有力的技术支持[11][5]。

对重组组织型纤溶酶原激活剂的研究主要集中在以下几个方面：

4.1生物学性质研究

在生物学性质方面，包括免疫原性、毒性、活性、稳定性等方面。研究表明，这些突变体在保持tPA原有活性的基础上，还具有较低的毒性和更好的稳定性。

4.2突变体的研究

对rt-PA进行基因突变的目的是：使其具有更宽的治疗窗口、更高的纤溶活性及更低的出血风险。在以往的研究中，在实验动物模型中，通过对rt-PA突变体改良后应用到临床中的进行分析。根据结果显示，rt-PA突变体在实验中显示出更好的疗效和更高的安全性。

通过对tPA进行基因突变后，在各成果中筛选出一些突变体，其具有较好的生物活性和稳定性[5]。

而后，进行对突变体的筛选与优化。通过多种手段，如：缺失突变、点突变、插入突变等方式，去粗取精，筛选出了多种突变体，其因具有改善稳定和性生物活性而胜任。

4.2.1降低药物的毒性

该结构中的氨基酸在一定程度上作用显著，研究人员通过对tPA结构中的氨基酸进行突变，最终实验证明该方法可以有效降低药物的毒性，并可以减少不良反应的发生率。

4.2.2提高药物的活性

对tPA结构中的关键氨基酸进行突变后，不仅可以降低药物的毒性，还可以提高药物的纤溶酶原激活活性。而纤溶酶原被激活后，可以恢复被赌注的血流，从而能增强其溶解血栓的能力[7]。

4.2.3改善药物的稳定性

对tPA结构中的氨基酸进行突变后，还可以增强药物的稳定性，保护药物自身结构，降低药物的存储难度和减少在使用过程中的降解速率。

5新型纤溶酶原激活剂发展历程

纤溶酶原激活剂已经成为用于治疗急性心肌梗死和急性缺血性脑卒中等血栓性疾病的一类重要的临床药物，。许多其他新型纤溶酶原激活剂也正在研究之中，除了本文主要探讨的rt-PA之外，正在研究的新型纤溶酶原激活剂还有uPA、DNase I等。这些新型纤溶酶原激活剂可能在安全性、疗效和严谨性方面具有一定优势，有望成为未来治疗急性缺血性脑卒中的新靶点，希望其能为临床治疗提供新方案，潜能较大。

针对急性缺血性脑卒中，尽管重组组织型纤溶酶原激活剂已证实其在临床上的关键价值，且成为主流治疗选项，问题与不足依然显著，促使持续的科研努力与技术优化。伴随着先进技术的迭代革新，有理由相信rt-PA将能为脑卒中患者提供更为优质的疗效。

5.1天然纤溶酶原激活剂的研究

从在自然界中，海洋微生物、发酵食品、动植物是其最初的重要来源[19]。后又发现了多种如蛇毒蛋白、弹力纤维溶解蛋白等具有纤溶活性的蛋白质和肽类的物质。通过对其进行结构和功能的优化，逐渐成功制备出一系列具有高稳定性、高活性的新型纤溶酶原激活剂。

5.2重组纤溶酶原激活剂的研究

通过对纤溶酶原进行突变，主要涉及降低药物毒性、提高药物活性、改善药物稳定性等领域（上文已详述）。通过对已知纤溶酶原激活剂的相关基因进行突变，研究人员已研究出筛多种具有改善生物稳定性及活性的突变体。

5.3合成纤溶酶原激活剂的研究

合成纤溶酶原激活剂是通过化学合成的方法，设计并合成了一系列特异的化合物，其具有纤溶活性，且活性各异，结构多样，为纤溶酶原激活剂的研究注入新活力。

5.4生物工程技术在纤溶酶原激活剂研究中的应用

生物工程技术如基因工程、细胞工程等在纤溶酶原激活剂的研究中发挥了重要作用。通过生物工程技术，先关研究人员可以高效制备具有高活性、高稳定性的纤溶酶原激活剂，为临床应用提供了可能。

5.5纤溶酶原激活剂的临床应用及前景

在应对血栓性疾病的临床挑战中，新兴的纤溶酶原激活剂表现出了杰出的疗效，尤其在急性心肌梗死与脑卒中的治疗中，成就显著。尽管如此，这些创新药物在应用实践中仍需层层审验，以精确制定最合适的治疗方案及剂量配比。

当前所取得的进展，是生物化学、分子生物学及药物设计等多个学科共同努力的产物[20][21][22]。学者深化对纤溶酶原激活剂作用机理的认知，并开辟了治疗相关血管事件的新径路[23]。面临临床应用中的种种挑战，我们的研究任务远未完成。展望未来，通过对药物结构与功能的优化改进，我们期待能显著提升治疗效果，降低不利影响，为急性心肌梗死与脑卒中患者带来更为先进的治疗选择。

参考文献：

[1]梁海峰,李国栋,薛晓琳.重组组织型纤溶酶原激活剂静脉溶栓治疗心源性、非心源性脑梗死的效果分析[J].大医生,2023,8(16):37-40.

[2]周玉英,顾勇.组织型纤溶酶原激活剂溶栓后出血转化的机制及中医药防治的研究进展[J].中西医结合心脑血管病杂志,2023,21(24):4549-4554.

[3]沈友进,尹俊.组织型纤溶酶原激活剂研究新进展[J].广东医学,2008,(09):1581-1584.DOI:10.13820/j.cnki.gdyx.2008.09.087.

[4]徐战.二甲双胍与重组组织型纤溶酶原激活剂静脉溶栓治疗急性缺血性脑卒中伴糖尿病患者疗效[J].糖尿病新世界,2022,25(14):75-77+81.DOI:10.16658/j.cnki.1672-4062.2022.14.075.

[5]田浩,张昊婕,左靖,等.穿支动脉粥样硬化病溶栓后早期使用低剂量替罗非班的疗效及安全性研究[J].中风与神经疾病杂志,2022,39(04):343-346.DOI:10.19845/j.cnki.zfysjjbzz.2022.0087.

[6]赵结勤,钱保进.重组组织型纤溶酶原激活剂静脉溶栓治疗急性脑梗死的疗效[J].安徽医专学报,2022,21(05):43-44+47.

[7]罗辉,张鹏.重组组织型纤溶酶原激活剂静脉溶栓治疗急性脑梗死的临床效果[J].中国医学创新,2023,20(13):27-30.

[8]姚美芬,丁刚玉,徐建华,等.重组组织型纤溶酶原激活剂治疗急性轻型缺血性脑卒中的有效性和安全性[J].临床荟萃,2023,38(03):227-231.

[9]赵结勤,钱保进.重组组织型纤溶酶原激活剂静脉溶栓治疗急性脑梗死的疗效[J].安徽医专学报,2022,21(05):43-44+47.

[10]穆锋,宋薇.重组组织型纤溶酶原激活剂（rt-PA）静脉溶栓时机对急性脑梗死患者的疗效和预后的影响[J].血栓与止血学,2022,28(03):546-548+552.

[11]李可静,于学会,刘俊明,等.丁苯酞联合依达拉奉右莰醇治疗急性缺血性脑卒中的效果[J].临床药物治疗杂志,2022,20(10):54-58.

[12]罗辉,张鹏.重组组织型纤溶酶原激活剂静脉溶栓治疗急性脑梗死的临床效果[J].中国医学创新,2023,20(13):27-30.

[13]聂红霞,于善花,周芳,等.依达拉奉右莰醇注射用浓溶液联合rt-PA治疗急性缺血性脑卒中的临床效果及安全性[J].临床合理用药,2024,17(08):40-43.DOI:10.15887/j.cnki.13-1389/r.2024.08.010.

[14]贾晓慧,杜鑫,陈历.重组组织型纤溶酶原激活剂超声增强溶栓联合强化降压治疗老年急性脑梗死预后分析[J].实用医院临床杂志,2023,20(02):53-56.

[15]陈雅芳,张金英,卓识途.多模式MRI引导下rt-PA药物静脉溶栓治疗觉醒性缺血性脑卒中的预后研究[J].检验医学与临床,2022,19(23):3174-3175+3179.

[16]王莹,陈会生.阿替普酶溶栓后症状性颅内出血预测模型的构建及验证[J].中国脑血管病杂志,2022,19(10):657-666.

[17]任耀飞.阿替普酶联合低分子肝素溶栓治疗老年ST段抬高型急性心肌梗死的疗效观察[J].黑龙江医药,2023,36(03):623-626.DOI:10.14035/j.cnki.hljyy.2023.03.039.

[18]秦本炅,房德永,王英.丹红注射液辅助重组组织型纤溶酶原激活剂溶栓治疗急性脑梗死临床研究[J].新中医,2022,54(11):76-79.DOI:10.13457/j.cnki.jncm.2022.11.016.

[19]安惠娟.丁苯酞联合阿替普酶溶栓治疗对急性脑梗死患者血清神经内分泌因子及神经功能的影响[J].临床医学,2023,43(12):105-107.DOI:10.19528/j.issn.1003-3548.2023.12.032.

[20]胡常玲,吴兵兵.银星养脑片联合阿替普酶治疗急性缺血性脑卒中的临床观察[J].中国中医急症,2024,33(02):280-283.

[21]常虹,李雁翔,王琳,等.依洛尤单抗联合阿替普酶治疗急性脑梗死的临床研究[J].现代药物与临床,2024,39(01):106-110.

[22]周若兰,肖一佳.阿替普酶溶栓联合低分子肝素钙及华法林抗凝治疗中高危肺栓塞的有效性及安全性[J].临床合理用药杂志,2021,14(08):4-6.DOI:10.15887/j.cnki.13-1389/r.2021.08.002.

[23]相启凤.吡拉西坦联合阿替普酶静脉溶栓治疗对急性脑梗死患者神经与认知功能、脑血流动力学及炎性因子的影响[J].临床合理用药,2023,16(35):13-15+19.DOI:10.15887/j.cnki.13-1389/r.2023.35.004.

作者简介】沈惠聪（2004.1-），本科，研究方向：生物医药，E-mail:2790013062@qq.com

【通讯作者】宋绍征（1984.11-），博士，副教授，研究方向：生物医药，E-mail：ssz0610@163.com

江苏省高校“青蓝工程”优秀青年骨干教师项目（苏教师函[2021]11号）；无锡市软科学研究课题（项目编号：KX-23-C061）；企业委托横向课题（23WURD088）

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