伴性索样结构和玻璃样变子宫内膜样癌临床病理分析

伴性索样结构和玻璃样变子宫内膜样癌临床病理分析

尚士宣 张晓梅 郑露露

武汉市江夏区第一人民医院病理科  （湖北武汉 430200）

通信作者：尚士宣，Email: 110877309@qq.com

[摘要]  目的 研究伴性索样结构和玻璃样变的子宫内膜样癌(corded and hyalinized en-

dometrioid carcinomas, CHEC)临床病理特点、免疫组化及诊断与鉴别诊断。方法 对1例CHEC进行石蜡包埋HE染色和免疫组化EnVision染色，并复习相关文献，综合分析其临床病理特征。结果  镜检肿瘤呈双相分化，主为高分化子宫内膜样癌，腺样背靠背，融合成筛孔状，其间混杂分布性索样结构，镶嵌融合，性索样结构类似肉瘤成分，呈列兵样、条索状排列，细胞上皮样、纺锤形、梭形，伴玻璃样变；性索样结构与内膜样癌区具有不同的免疫表型。结论  CHEC确诊有赖于细致的形态学观察和免疫组化标记物的联合应用。

[关键词]子宫内膜样癌；玻璃样变；性索样结构；临床病理特点

Clinicopathological analysis of endometrioid carcinoma with sex cord structure and hyalino-

id transformation Shixuan Shang, Xiaomei Zhang, Meixiang Chen.Department of Pathology, The First People’s Hospital of Jiangxia District , Wuhan,430200, China.

Corresponding author:Shixuan Shang, Email: 110877309@qq.com

[Abstract]  ObjectiveTo investigate the clinicopathologic features, immunohistochemistry,

diagnosis and differential diagnosis of corded and hyalinized endometrioid carcinomas(CHEC).

Methods Paraffin-embedded HE staining and immunohistochemical EnVision staining were perf-

ormed on 1 case of CHEC, and relevant literatures were reviewed to comprehensively analyze the clinicopathological features of CHEC. ResultsThe tumors showed biphasic differentiation,mai-

ly highly differentiated endometrioid carcinoma, glandular back-to-back, fused into sieve shape,w-

hich was mixed with distributed cord structure, fusion and intercalation, sex cord-like structures r-

esembling sarcomatous components, arranged in a soldier-like, core-like manner, cell epithelioid,

spindle, fusiform, accompanied by hyaline change;  The sex cord-like structures exhibit a differe-

nt immunophenotypes compared to the endometrioid carcinoma. ConclusionThe diagnosis of CHEC relies on the combination of meticulous morphological observation and immunohistochem-

ical markers.

[Key words]  endometrioid carcinoma; Hyaline transformation; Sex cord-like structure; Cli-

nicopathologic features

伴性索样结构和玻璃样变的子宫内膜样癌(corded and hyalinized endometrioid carcinomas, CHEC)，是一种不同寻常的子宫内膜样癌的组织学亚型，与癌肉瘤等容易混淆，临床上常常缺乏典型的表现和特征性的影像学表现，因此识别其组织学形态特征非常重要。本文对1例CHEC的临床病理特征进行分析，并复习相关文献，总结经验，提高认识，避免误诊。

1  资料与方法

1.1  临床资料 患者女性，33岁，无明显诱因不规则阴道出血2个月入院。妇检示外阴婚产式，阴道畅，宫颈肥大，见纳氏囊肿，糜烂轻度，可见大量暗红色积血，子宫增大，质硬，活动度好，左侧附件区压痛阳性，右侧附件未及异常。盆腔B超示子宫内膜增厚1.2cm，宫颈管内可见大小2.9×2.2cm稍高回声区，考虑黏膜下肌瘤，术中探查见宫腔形态正常，子宫内膜厚，双侧输卵管开口清晰可见，子宫下段近宫颈管见2.9×2.2cm大小肌瘤，遂行宫腔镜下子宫内膜病损切除术。

1.2  方法标本经10%中性福尔马林固定，常规脱水、石蜡包埋制片，HE染色，采用EnVision两步法免疫组化染色，一抗包括：广谱细胞角蛋白（CK）、上皮细胞膜抗原（EMA）、核转录因子（PAX8）、钙黏蛋白E（E-cadherin）、β-连环蛋白（β-catenin）、平滑肌肌动蛋白（SMA）、结蛋白（Desmin）、急性淋巴母细胞性白血病抗原（CD10），钙结合蛋白（Calretinin）、抑制素（Inhibin-α）、PTEN、P53、P16、雌激素受体（ER）、孕激素受体（PR）、细胞增殖指数（Ki-67）、错配修复（mismatch repair，MMR）蛋白PMS2、MSH2、MLH1、MSH6，所用抗体及试剂盒均购自Dako公司。

2结果

2.1巨检宫腔镜子宫内膜病损切除标本示：送检灰粉灰褐碎组织一堆，共5cm×4.5cm×2.0cm，质软。

2.2镜检肿瘤呈现双相分化，包含两种不同的组织学形态，低倍镜下典型的子宫内膜腺成分与性索样上皮成分混合，二者均显示低级别核的特征，形态温和，染色质细腻；高分化子宫内膜样癌腺体背靠背，复杂分支融合成筛孔状；其间混杂分布性索样结构，镶嵌在结构良好的腺体旁边，相互融合（图1），性索样区的细胞呈上皮样、纺锤形、梭形，类似于间叶源性成分，呈列兵样、条索状、网格状排列（图2.3），间质玻璃样变（图4），局灶可见鳞状分化（图5）。

2.3免疫组化结果高分化的子宫内膜样癌区CK、PAX8、E-cadherin、EMA、ER（图6）、PR均（+）， Ki-67增殖指数20%，β-catenin（膜+），PTEN、 SMA、Desmin、CD10、Calretinin、Inhibin-α均（-）；性索样区CK、SMA、CD10均（灶+）、β-catenin（核+）（图7）、Ki-67增殖指数5% ，PAX8、EMA、E-cadherin、ER、PR、Desmin、Calretinin、Inhibin-α、PTEN均（-），两个区域的P53均（野生型表达），P16均（斑驳+），错配修复蛋白PMS2、MSH2、MLH1、MSH6均（+）。

2.4  网状纤维染色结果性索样区显示网状纤维呈巢团状分布(图8) 。

病理诊断: 子宫内膜样癌伴性索样结构和玻璃样变。

2.5  随访结果患者一周后行根治性子宫切除术，术后病检示经典型子宫内膜样癌组织学形态，无高风险因素，临床分期为ⅠA期，该患者因肿瘤组织浸润较浅（＜ 1/2肌层），术后未采取放疗及化疗，现随访70个月，一般状况良好，未发现肿瘤复发和转移。

3  讨论

子宫内膜样癌是子宫内膜癌中最常见的一个类型，其常有一些变异的类型，如绒毛状管状腺癌、分泌性癌、黏液腺癌及伴鳞状分化等［1-2］。子宫内膜样癌伴性索样结构和玻璃样变 ( corded and hyalinized endometrioid carcinomas，CHEC) 是一种罕见的亚型，首次由 Glement 和 Young［3］于2002年在其综述中提及，2005年Murray等［4］进行了31例临床分析，国内仅孙艺华［5］、韩颖［6］等报道8例。由于伴性索样结构和玻璃样变子宫内膜样癌在形态学上容易与高侵袭性肿瘤如癌肉瘤、去分化癌等混淆而造成过度诊断及治疗。

3.1 组织起源及发生发展Wani等［7］和Ladwig等［8］ 的研究发现伴性索样结构和玻璃样变的子宫内膜样癌（CHEC）性索样区β-catenin显著核表达且E-cadherin表达缺失，上皮性标志物相对缺失，分子遗传学分析显示CTNNB1基因3号外显子突变，推测CHEC性索样结构的形成来源于上皮-间质转化，即CTNNB1基因3号外显子突变导致β-catenin蛋白磷酸化，与E-cadherin蛋白结合受阻，影响了细胞间复合物的分子构象，导致细胞与细胞分离，最终形成CHEC特征性的性索样结构。Safdar

［9］等分析了9例CHEC的临床病理特征，发现1例肿瘤并不显示核β-catenin表达。本例发现，大部分性索样结构区β-catenin（核、浆+），部分区域亦发现（膜+），提示亦应关注β-catenin（膜+）区域并结合组织形态学特点。

3.2 临床病理学特征 CHEC是一种特殊罕见的子宫内膜样癌亚型，低分级、低分期、预后较好。Murray等［4］报道31例中组织学分2级占64. 5%，国际妇产科联盟（FIGO）分期Ⅰ期占74%，18例进行了随访，15例无病生存。Ladwig［8］等报道7例中6例获得临床随访，2例死于疾病，2例无病生存，2例带病存活。孙艺华［5］等报道的5例，韩颖［6］等报道的3病例均无病生存，其组织学特征、免疫表型、临床分期及预后均与Murray等报道的相一致（表1）。本例随访70个月，未发现肿瘤复发和转移。

表1  文献中子宫内膜样癌伴性索样结构和玻璃样变临床病理特征

CHEC特征性的形态学特点是肿瘤呈现双相分化，分化良好的子宫内膜样癌成分与性索样上皮成分混杂、镶嵌融合，二者均具有低级别核的特征；条索样、小的细胞簇样结构镶嵌在玻璃样变间质中，与肉瘤成分类似，呈列兵样、条索状、网格状排列，肿瘤细胞形态温和，呈上皮样、纺锤形或梭形，轻至中度异型，核分裂象少见，性索样结构通常出现于肿瘤组织的表层［4］，在诊断性刮宫术标本中更易见，本例在切除子宫标本中未检见性索样结构和玻璃样变的构象，提示不影响肿瘤的侵袭性。CHEC常伴有鳞状上皮化生，亦可见骨样基质，超一半的病例可见子宫内膜增生［7］，少数病例发现具有高级别细胞形态特点［8-10］。

3.3 免疫组化及分子检测CHEC免疫组化显示经典的内膜样腺癌区CK、EMA、ER、PR、PAX8强阳性，WT1、SMA、Calretinin阴性，Ki-67阳性指数为10%-40%阳性，性索样结构区CK、ER、PR、EMA阴性，PAX8弱阳性，WT1胞质阳性，β-catenin核阳性，SMA、Calretinin局灶阳性，Ki-67阳性指数为2%-15%，CD10、Desmin、Inhibin-α在内膜样腺癌和性索样结构的区域内均为阴性，P53均为散在阳性。癌症基因组图谱（The Cancer Genome Atlas，TCGA）研究对子宫内膜癌进行了基因组学、转录组学和蛋白质组学的综合分析，将子宫内膜癌分为四种分子亚型，即POLE超突变型、高度微卫星不稳定型（MSI-H）、低拷贝型和高拷贝型。第5版WHO分类中分子分型名称稍有变化，对于TCGA 分型中的低拷贝型使用了非特殊分子改变型（NSMP）。有研究［8-9］显示大部分CHEC为低拷贝/ 非特殊分子改变型，而Travaglino［10］等研究了一组具有高级别特征的CHEC，6例肿瘤中有5例具有弥漫性高级别上皮样特征和明显的有丝分裂活性，与典型的CHEC不同，高级别CHEC通常表现为错配修复（mismatch repair，MMR）缺陷、TP53异常，这一领域的研究有待进一步深入。

3.4 鉴别诊断 CHEC需要和以下子宫肿瘤相鉴别。（1）癌肉瘤：常发生于老年绝经后女性，是一种侵袭性肿瘤，肿瘤通常呈息肉样充满整个宫腔，呈双相分化，上皮细胞和肉瘤成分混合，在诊刮标本中，可以以间叶性成分或上皮性成分的一种为主，间叶成分可以是同源亦可是异源性成分，二者均具有高级别异型性，表现为明显的多形性，核分裂象易见，临床分期晚，具有高复发率和较差的总生存率［11-12］。而CHEC双相分化常显示伴玻璃样变的性索样结构与分化良好的子宫内膜样癌成分混杂、融合，细胞形态温和，核分裂象少见。分子研究发现癌肉瘤最常发生TP53和PIK3CA基因突变［13］，免疫组化P53弥漫强阳，突变型表达，β-catenin多阴性，而CHEC性索样区β-catenin核阳性。（2）去/未分化癌：患者中位年龄约59岁，是一种含有分化和未分化肿瘤成分的双相性肿瘤，分化性癌常为FIGO分级为1-2级的子宫内膜样癌，未分化区主要由小到中等大小细胞组成，形态一致，细胞黏附性差，肿瘤细胞成片排列，没有明显的巢状或梁状结构，不伴腺管形成，核卵圆形、染色质粗、核仁明显，核分裂指数非常高（＞30个/10HPF），常伴有坏死和淋巴血管侵犯，去/未分化癌也可表现为局灶的梁状、腺泡状、巢状以及性索间质样生长方式。免疫组化显示P53过表达，P16弥漫强阳性，约40%的去/未分化癌表达神经内分泌标记，约60%的病例MMR表达缺失，预后不良，极具侵袭性

［14-17］。（3）具有梭形细胞的子宫内膜样癌：形态学特征为传统的子宫内膜样癌合并梭形细胞，具有双相性，梭形细胞丰富、温和、无异型，常伴“突兀性”角化，但缺乏间质玻璃样变、性索样结构和鳞状分化，免疫组化显示P16斑片状阳性，P53野生型表达［18］。（4）类似卵巢性索肿瘤的子宫肿瘤：具有性索样成分的形态特征，排列成索状、小梁状、小管状、簇状、片状和网状，肿瘤细胞呈现两种形态，椭圆形至梭形，轻至中度异型，胞质少，核仁不明显，具有明显的泡沫或嗜酸性细胞质和不规则的细胞核，免疫组化显示多表型免疫表型，包括激素受体、细胞角蛋白、性索样标记如Inhibin-α、Calretinin 和平滑肌源性标记常阳性，遗传学上类似卵巢性索肿瘤的子宫肿瘤半数以上的伴有涉及NCOA1-3的基因融合，伴侣基因主要包括GREB1和ESR1［19-21］。（5）子宫非典型性息肉状腺肌瘤，多发生于年轻患者，且鳞状上皮化生较为多见，但肿瘤呈典型的息肉样结构，间质一般为肌性成分而没有明确的性索样结构，最重要的是其没有明确的内膜样腺癌成分［22-23］。

总之，CHEC是一种罕见的子宫内膜样癌亚型，其独特的组织形态特征是细胞呈上皮样、梭形或纺锤形，在玻璃样变的间质中排列成条索状、网格状或小的细胞簇，少数情况下可形成骨样基质，常伴有鳞状分化，背景往往伴有子宫内膜增生。CHEC一般发生在育龄和绝经后妇女中，年龄较传统的子宫内膜癌年轻，在大多数病例中低分级、低分期，预后较好，少数病例具有高级别细胞学特点，分子遗传学表现为MMR缺陷或P53异常，提示具有高侵袭性，临床预后不良。因其具有双相分化及伴有性索样结构的特点，易与其它类型肿瘤相混淆，造成诊治误区，正确认识此类肿瘤具有重要的临床意义，准确诊断有赖于细致的组织学观察和免疫组织化学标志物的联合应用。

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