瑞马唑仑用于老年患者麻醉的研究进展

瑞马唑仑用于老年患者麻醉的研究进展

高秋瑾 思永玉

昆明医科大学第二附属医院  云南省昆明市

［摘 要］ 瑞马唑仑是一种新型超短效苯二氮卓䓬类镇静药，起效迅速，作用持续时间短，复苏快，作用持续时间可预测，且可被氟马西尼逆转，通过组织酯酶代谢，长时间输注后不会出现蓄积，不增加肝肾负担。本文就近年瑞马唑仑在老年患者的应用研究进行综述，为其更广泛用于老年患者麻醉提供参考。

［关键词］ 瑞马唑仑； 老年； 麻醉；临床。

     随着我国人口老龄化现象不断加重，老年患者手术风险明显增大，主要原因为老年患者身体各项机能减弱、体质较差、身体耐受力明显降低，而且还可能合并有多种心血管疾病，使其围术期麻醉管理难度及麻醉风险增加。目前临床麻醉中常使用的镇静药物包括丙泊酚、右美托咪定、咪达唑仑和依托咪酯。然而丙泊酚有显著的注射痛及呼吸循环抑制；右美托咪定可引起低血压和心动过缓；咪达唑仑长时间使用有蓄积效应，出现呼吸抑制和苏醒延迟；依托咪酯容易出现肌肉震颤，长时间使用会抑制肾上腺皮质功能。对于老年患者而言，可能引发严重麻醉相关不良事件。甲苯磺酸瑞马唑仑是一种新型临床麻醉镇静药物，属于苯二氮䓬类药物，其代谢快，无药物蓄积，不依赖肝、肾代谢，对呼吸循环抑制作用小，无注射痛等优点，在老年患者麻醉中可能具有一定的优势，本文综述了瑞马唑仑药理作用、在老年患者的临床应用进展，为老年患者麻醉提供参考。

⒈ 瑞马唑仑的药理学应用

1.1药代动力学

     Antonik等[[1]]研究显示，在1min内单剂量静脉注射瑞马唑仑，瑞马唑仑血药浓度在1～2 min达峰，代谢物CNS7054在约25 min达到最大血药浓度。在0.01～0.30mg/kg剂量范围内，瑞马唑仑及其代谢物CNS7054的药代动力学与剂量呈线性关系。瑞马唑仑在人体内的平均滞留时间短，约为咪达唑仑的1/7。瑞马唑仑具有与瑞芬太尼相似的药代动力学特性，它的分布主要通过与人体的血清白蛋白可逆性结合，所以临床用的瑞芬太尼、琥珀胆碱等对瑞马唑仑的结合无影响。99%以上的瑞马唑仑可被血浆非特异性组织酯酶迅速水解为活性较低的羧酸代谢物唑仑丙酸（CNS7054），单次注射0.025～0.4mg／kg。瑞马唑仑的消除半衰期在1ｈ以内，清除率约为1.6L/(h·kg）。单次给药后以原型排出率为0.01%，羧酸代谢产物经尿排出率约80%，瑞马唑仑在人体内迅速代谢消除，连续给药后无药物蓄积[[2]]。

1.2 药效动力学

      瑞马唑仑的持续时间和镇静程度呈剂量相关性。Sheng等[[3]]的研究中，受试者1min内单次静脉推注瑞马唑仑,在0.05mg/kg剂量下观察到镇静作用，在≥0.075mg/kg剂量下，在给药后1～2min内观察到最大镇静作用。与咪达唑仑相比，剂量≥0.1 mg /kg时镇静作用更强，剂量≤0.3 mg /kg时镇静复苏更快。在0.1mg/kg剂量下自首次MOAA/S＜5至完全觉醒的平均时间为12.63 min，与咪达唑仑相似，提示短时手术( 如内镜检查),单次剂量0.1mg/kg瑞马唑仑能达到与咪达唑仑相似的效果。相较于咪达唑仑，连续2 h静脉输注瑞马唑仑，瑞马唑仑镇静作用更强，且复苏更快。氟马西尼可逆转瑞马唑仑诱导的镇静作用。

⒉瑞马唑仑的临床麻醉应用

2.1全身麻醉的诱导维持 

瑞马唑仑在全麻诱导中具有良好镇静效果，由于具备代谢快、消除半衰期短、代谢产物活性低的优势，近年来也在临床应用较为广泛，但高剂量用药易影响呼吸循环系统，剂量不足则可能出现镇静不彻底的现象,进而影响神经系统，出现严重并发症，尤其是老年患者多伴有基础疾病可能增加手术风险及不良反应发生率。王华彩等[[4]]研究中麻醉诱导后30min时低剂量组(0.3 mg /kg)和高剂量组(0.4mg/kg)的HR、SaO2、MAP等指标均有所变化，低剂量组HR、SaO2、MAP波动幅度小于高剂量组，低剂量用药即可对血液动力学产生更好的稳定效果。刘冰等[[5]]研究将剂量分为 0.2 mg /kg、0.3 mg /kg 和 0.4 mg/kg三组，结果显示，0.3 mg/kg为适宜的诱导剂量，不仅患者血流动力学平稳，而且不良反应少。

瑞马唑仑麻醉维持在诱导后1mg/(kg·h)剂量持续静脉滴注，根据BIS、生命体征、患者反应等进行调节。虽然瑞马唑仑为超短效静脉镇静药物，但仍建议在不同时长手术中采用不同的麻醉维持方案:≤1h的手术，瑞马唑仑1mg/(kg·h)维持+瑞芬太尼;≥1h的手术，静吸复合维持，开始用七氟烷1%～2%,术毕前40min改用瑞马唑仑维持,如苏醒慢可用氟马西尼进行快速拮抗; 或与丙泊酚静脉复合麻醉，瑞马唑仑采用0.4～1.0mg/(kg·h),根据BIS调节丙泊酚维持剂量，手术结束前30min停用瑞马唑仑[[6]]。

2.2  瑞马唑仑对老年患者血流动力学的影响

   老年患者自身调节和应激能力较差，且往往合并心血管疾病，易在全身麻醉诱导期间出现血流动力学不稳定，增加心脑血管意外等并发症的风险，维持围术期血流动力学稳定至关重要。杜晨等[[7]]研究结果显示，瑞马唑仑组（R组）患者诱导期低血压发生率较依托咪酯组（E组）更低，诱导及插管时R组患者MAP下降程度低于E 组，这可能是由于瑞马唑仑对心血管的影响较轻微，提示瑞马唑仑可能更适合老年手术患者的全身麻醉诱导。瑞马唑仑全身麻醉诱导时HR无明显下降，血压变化较小，血管活性药物的使用也较少 ；可通过减少应激反应和增强心肌收缩力来减少血流动力学的波动及对心输量和全身血管阻力的影响较小[[8]]。而且R组患者拔管时间更短，可能是瑞马唑仑在体内可迅速水解为以无活性的代谢产物，年龄增加引起的肝、肾功能降低也不会影响瑞马唑仑的代谢。瑞马唑仑的终末半衰期为2~3 h，依托咪酯的终末半衰期为2~5 h ，这也可能是R组患者拔管时间更短的原因[[9]]。因此，瑞马唑仑应用于全身麻醉诱导可使患者循环更加稳定，插管反应更轻。

2.3  瑞马唑仑在老年无痛胃肠镜检查的应用优势

    老年患者大多存在心肺系统等重要器官的基础疾病，无痛胃镜与呼吸道共用一个通道，检查时刺激患者肠胃，诱导交感神经过度兴奋，对血流动力学造成影响，诱发机体躁动不安，而术中麻醉可对患者呼吸和循环产生明显的抑制作用，导致HR、RR 减慢，MAP下降[[10]],处理不当会造成死亡。选择合适麻醉药物对无痛胃肠镜尤为重要。在检查过程中静脉舒芬太尼1μg/kg、瑞马唑仑0.2mg/kg，体动追加瑞马唑仑0.04mg/（kg·次），待患者肌肉松弛，意识、睫毛反射、眼球凝视消失后行无痛胃肠镜检查[[11]]。瑞马唑仑患者麻醉诱导时间、定向力恢复时间、苏醒时间均显著短于丙泊酚；苏醒后MMSE评分显著高，表明瑞马唑仑对老年患者行无痛胃肠镜检查可缩短患者麻醉诱导时间、定向力恢复时间、苏醒时间，且对老年患者的认知功能的影响更小，麻醉效果好。其次避免因丙泊酚镇静过深和时间过久而发生恶心、呕吐等不良反应；此外，瑞马唑仑基本无注射痛[[12]]。

2.4 瑞马唑仑认知功能的影响

术后认知障碍也是手术患者常见的并发症，尤其是老年患者更容易出现记忆力、注意力以及判断力等的下降，增加并发症的发生风险及麻醉复苏难，影响拔管时间和预后，导致术后康复时间延长。报道称，苯二氮䓬类药物循环抑制是导致患者术后反应能力下降、意识障碍等认知损害症状的主要原因之一，因此使用更安全、有效的镇静药物对降低术后认知功能障碍具有积极意义[[13]]。史牛华等[[14]]研究结果显示，瑞马唑仑组术后睁眼时间、拔管时间均显著低于咪达唑仑组，术后认知功能障碍、躁动等并发症发生率显著低于咪达唑仑组，瑞马唑仑组术后12h、1dMMSE评分显著高于咪达唑仑组，说明瑞马唑仑相较于咪达唑仑能够降低术后认知功能障碍发生率，降低术后苏醒时间。瑞马唑仑较咪达唑仑在体内残留量更少，蓄积时间更短，长时间、大剂量静脉给药不会在体内蓄积，且具有更低的代谢物活性，不易产生明显的心脑血管抑制作用，因此有助于降低术后认知功能损害。

3. 瑞马唑仑的不良反应

   瑞马唑仑结合了咪达唑仑的药效学特性和类似瑞芬太尼的药代动力学特性，临床应用也比较安全。但与阿片类药物或者与其他镇静催眠药物同时应用时，需注意潜在风险，如镇静过度、呼吸抑制等，以及需要减少瑞马唑仑剂量或同时减少复合用药的剂量。其次在镇静与麻醉期间与瑞马唑仑相关的严重不良反应，包括低血压、延迟苏醒、二次镇静、和过敏反应等。其严重不良事件已有报道，麻醉医生应谨慎使用瑞马唑仑，氟马西尼拮抗应谨慎用于苏醒延迟的患者。老年患者因对药物敏感性增加，用于过程中仍需严密监测。

4. 小结

瑞马唑仑是一种安全、有效的新型临床镇静药物。目前，瑞马唑仑在老年患者中的应用并不广泛，然而其具有起效快、代谢快、苏醒快等优点，不易发生蓄积、不经过肝肾代谢，对老年患者的器官保护具有一定作用；并且能够良好地应用于老年患者的程序性镇静、全麻诱导及维持中。此外，在门诊口腔治疗、区域阻滞麻醉等领域也有较大的应用潜力。未来仍需大样本研究探索其在临床各领域应用的优势及潜在不良反应，使其能够更安全有效地应用于老年患者。

参考文献：

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