中医药对胃癌干细胞的认识

中医药对胃癌干细胞的认识

刘佳鑫1     通讯作者：李跃军2

1.湖南中医药大学,湖南长沙410208

2.湖南中医药大学附属省直中医医院,湖南株洲412000

摘 要：肿瘤干细胞理论认为胃癌干细胞（Gastric cancer stem cells, GCSCs）是胃癌转移、复发和化疗耐药的关键因素；中医药在胃癌综合治疗中占有不可忽视地位，不仅可以减轻化疗的毒副反应，还能干预胃癌干细胞干性。本文总结了胃癌干细胞起源、干性维持机制以及针对胃癌干细胞靶向治疗的研究进展，以及中医对胃癌肿瘤干细胞的认识，为胃癌的治疗提供新的观点。

关键词:胃癌；胃癌干细胞；中医药；

1. 引 言

尽管目前胃癌的治疗取得了极大的进展，但胃癌患者的预后仍然很差，防治形势十分严峻，而胃癌干细胞理论提供了新的方向；胃癌干细胞（Gastric cancer stem cells , GCSCs）具有高效致瘤、自我更新和多重耐药的特点，是胃癌治疗失败的主要原因，目前胃癌治疗强调个体化，故要阐明使胃癌更具侵袭性和对传统抗癌治疗不敏感的分子机制。中医在整体观念和辨证论治的原则下，对胃癌的防治起到独到的疗效，且中药单体和复方均可对胃癌干细胞起到靶向调控作用，现就胃癌干细胞的研究进展，及中医药对胃癌干细胞的认识做一探讨。

2. 肿瘤干细胞理论

肿瘤干细胞(Cancer stem cells, CSCs)可以分化成各种类型的细胞，其生物学特征包括自我更新、DNA 修复和多向分化潜能等，会带来许多不利的结果，如治疗耐药、肿瘤的复发和转移等；最初由Dick及其同事发现白血病干细胞[1]，随后在各种实体瘤中相继发现相应的干细胞[2]；肿瘤干细胞基于干性特性能够促进肿瘤的形成、生长[3]，并基于自药物排泄机制、抗凋亡机制以及DNA损伤修复等机制来逃避化疗药物的毒性[4]及对固有药物治疗产生耐药，还可以通过EMT转移至远处组织或器官[5]；肿瘤形成、生长、进展与肿瘤干细胞有着密切联系，靶向肿瘤干细胞是目前新的研究方向。

3. 胃癌干细胞的研究进展

  3.1胃癌干细胞的起源、分离、表面标志物：

许多研究人员认为胃癌干细胞起源于胃干细胞[6]，但也有学者认为起源于骨髓间充质干细胞（Bone marrow mesenchymal stem cells，BM-MSCs）[7]；在胃腺中发现两个胃干细胞子集[6, 8],第一种表达CD44或LGR 5标志物，并产生胃粘膜的分化细胞。第二个胃干细胞通常处于静止状态，但能够更新CD 44+或LGR 5+，并表达Villin、TROY和Mist 1标记物[9]；BM-MSC诱导胃癌干细胞的形成与慢性炎症的背景有关，其中由幽门螺杆菌引起的慢性炎症可以促进BM-MSC向受损的胃上皮的吸引[10]，使这些细胞通过化生和异型增生进展为胃癌。同时也有研究证实BM-MSC通过上调c-Myc（一种参与细胞增殖的转录因子）促进胃癌进展、细胞迀移和肿瘤发生[7]。

    由于胃癌细胞的高异质性及胃癌细胞中胃癌干细胞的数量极少（通常为<1%），目前胃癌干细胞的研究难点主要是如何从大量肿瘤细胞中鉴定和分离它们，而最有效方法是使用GCSCs的特异性细胞表面标志物。目前已经确定了GCSC的几种特异性细胞表面标志物，包括CD44、CD133、LGR5、MIST1、ALDH1和AQP5，它们有着重要的临床意义[11, 12]；在一项GC患者的队列研究中，使用多染色方案在127例胃组织样本中评估了8个CSC表面标志物，该研究的数据表明CD24+CD44+CD54+EpCAM+百分比的增加与GC患者的转移密切相关有关[13]；而CD44是最早被鉴定出来的胃癌干细胞表面标记物[14]，并与GCSC的干性维持密切相关[15]，CD44有两种亚型[16]：对透明质酸具有更高的亲和力的CD44H，以及CD44剪接变体 CD44v，与转移有关，如JULI等人[17]利用GC细胞系和患者来源的异种移植物，检测到代表CD44+细胞亚群的CD44v3+细胞，并在体外和体内均表现出CSCs的化疗耐药性和致瘤性，同时表明CD44v3+细胞在体内表现出更高的侵袭性和转移性，并指出在GC患者的原发肿瘤中检测到的CD44v3+细胞预后更差；除此之外，与促进胃癌干细胞自我更新能力、高致瘤干性有关的表面标记物还有的LGR5[18]、MIST1[19]、ADH1、CD133[12]；

3.2胃癌肿瘤干细胞干性维持机制：

许多研究已经明确了经典的干细胞相关信号通路在GCSC 中具有调节作用，最常见的包括WNT信号通路、NOTCH信号通路和Hedgehog信号通路。

3.2.1 Wnt/β-catenin信号通路

WNT介导的受体活化可以沿着不同的途径引导信号传导，所述不同的途径大致分为β-连环蛋白（β-catenin）依赖性和β-连环蛋白非依赖性信号传导途径

[20]。β-catenin依赖性途径与肿瘤的发生有密切联系[21]。典型的 Wnt 信号转导是一条复杂的途径，涉及 19 种 Wnt 配体、10 种 Frizzled（FZD）受体和 3 种 Disheveled（DVL）蛋白，Wnt 与其受体 Frizzled 结合，激活 LRP 蛋白[22]。活化的 LRP 蛋白会增强 Wnt 激酶的磷酸化，激酶的磷酸化，进一步导致游离的、未磷酸化的 β-catenin 在细胞质中积累，然后转运到细胞核。在细胞核中，β-catenin 与其他转录因子结合，促进下游靶基因的表达[23]，包括c-Myc、cyclinD1和 MMP-7，β-catenin 作为驱动基因与 GCSCs 的形成有关，从而维持癌症干细胞的干性。在胃癌中，有 30% 的癌症以核 β-catenin 为显著的获得性变化，约18%的胃癌的主要病因是 APC 和 RNF43基因突变；另外Wnt信号通路在micRNA调节下可以促进EMT[24]，如有研究表明，miRNA-20b通过靶向SUFU激活Wnt通路，部分促进了胃癌细胞的增殖、迁移和EMT[25] ，异常的 EMT 激活还可以使胃上皮细胞间质特征增强而上皮特征减弱，并抑制细胞黏附分子，促进癌细胞侵袭和耐药[26]。

研究表明，Wnt信号通路在GCSC干细胞样特性中表达具有重要作用。在GCSC中，肿瘤坏死因子-α诱导蛋白（Tipα）导致Wnt/β-catenin信号通路过度激活[27]，持续激活引导对称细胞分裂；而Wnt信号通路过度激活又可以维持GCSCs干性，如WNT2-SOX4正反馈环路[28]，促进 GCSCs 的化疗抗性、上皮-间质转化（EMT）和肿瘤生长；而胃癌中抑癌蛋白RNF43与Lgr5（Wnt信号通路上游激活因子）存在拮抗关系，如RNF43 OE细胞中添加Wnt拮抗剂DKK-1来阻断Wnt信号转导会降低肿瘤细胞自我更新能力。

3.2.2 Notch信号通路

Notch信号通路在干细胞自我更新和后天组织分化过程中发挥重要作用；Notch信号通路由受体、配体和CSL-DNA 结合蛋白3 部分组成。大量研究表明，Notch的受体（Notch 1-4）和/或配体（Dll-1，Dll-3，Dll-4和Jag 1-2在不同的癌种中起着重要作用，其中Dll-4已被证明是刺激血管生成的关键Notch配体[29]，Notch-1已被证明与胃癌的细胞增殖及自我更新有关[30]。

GCSCs中伴有Notch-1的高表达，并与肿瘤生长呈正相关[31, 32]；Notch活化导致γ-分泌酶（包括Presenilin和Nicastrin）裂解Notch COOH端片段，启动下游基因表达[33]。另外，有实验证明，通过γ-分泌酶抑制Notch1，可进一步抑制CD44+GC细胞的自我更新、肿瘤诱发和迁移能力，并抑制化疗耐药性[34]。

3.2.3 Hedgehog信号通路

Hedgehog信号通路在胚胎发育和组织稳态维持中起着至关重要的作用，同时还参与GCSCs自我更新和干性维持[35]；HH配体分泌细胞加工并释放各种HH同种型- Sonic hedgehog（SHH）、Indian hedgehog或Desert hedgehog，其主要以旁分泌方式结合跨膜受体Patched I（PTCHl）和PTCH 2，从而抑制其对Smoothened（SMO）（另一种跨膜蛋白）的活性，随后，该信号传导级联导致GLI转录因子的激活和核定位，驱动HH靶基因的表达。

过量的SHH会刺激Hh信号传导并促进GC细胞增殖和进展。正常的Hedgehog信号通路可以调节胃上皮细胞的分化和成熟，而在炎症环境下（如幽门螺旋杆菌感染），SHH表达下调，胃壁细胞丢失和上皮萎缩；然而，在GCSC中SHH表达的增加，并伴随着上皮再生和增殖；因此强调Hh信号转导在为上皮修复和再生的重要性；多项研究表明，在GC患者中，SHH的过表达与不良的临床结局（如临床分期晚期、淋巴结转移和预后不良）有关；HH靶基因中的大部分参与胃癌细胞增殖、存活和血管生成，维持干细胞干性，而Hedgehog信号通路的靶基因包含GCSC标志物CD44，由通路中的SMO蛋白及GLI蛋白调节[36]，通过基因或药物抑制刺猬素，可降低干细胞的类特性，如球形集落形成、不固定生长和化疗耐药性[37]，SHH能诱导GLI1/ABCG2 通路的激活、进一步提高自我更新能力和对多柔比星的抗性[38]；另外，阿帕替尼的抗血管生成特性也是是通过大幅降低Hedgehog通路的SHh分子蛋白（GLI1和GLI2）表达来介导的。

3.2.4 肿瘤微环境

肿瘤细胞所处的特殊细胞环境称为肿瘤微环境（Tumor microenvironment，TME），TME由基质成分组成，如免疫细胞、炎症细胞、内皮细胞、脂肪细胞和成纤维细胞。最近研究证实，TME不仅可以影响CSCs的自我更新能力，还可以诱导其周围的非肿瘤干细胞转化为CSCs；

成纤维细胞（Cancer-associated fibroblas，CAF）是TME中最多的基质细胞，起源于正常成纤维细胞；在胃癌中，经常有大量CAF浸润，CAF通过分泌各种分子来调节肿瘤生长和炎症[39, 40]；有研究证实，癌症相关成纤维细胞（CAFs）能刺激来自鳞癌细胞系OCUM-12的GCSCs的干性特性[41, 42]，并通过TGF-β信号转导、分泌R-spondin3维持胃癌干细胞干性，增加化疗耐药[43]。

肿瘤相关巨噬细胞（Tumour-associated macrophages，TAM）分为M1型和M2型[44]，M1型要作用是抗肿瘤和免疫促进，而M2型则表现为免疫抑制，促进组织修复和肿瘤发生发展，与胃癌的预后相关[45, 46]；在胃癌的小鼠模型中，巨噬细胞有明显的浸润，这些巨噬细胞被上皮衍生的趋化因子和细胞因子募集，它们产生促炎细胞因子，如TNF-α，刺激肿瘤生长，部分通过Wnt信号通路的激活，维持GCSC的干性，促进GCSC的形成和发展；在单核细胞和富集的GCSC的共培养研究中，观察到细胞因子MCP-1（单核细胞趋化蛋白-1）、IL-10、IFN-γ和VEGF的过表达，有利于GCSC的迀移[47, 48]；TAM与GCSC的标记物CD44相互作用，CD44 通过诱导TAM抑制miR-328，上调CD44 的表达，从而促进肿瘤细胞适应高氧化应激状态[49]。

另外，还有一些其他因素能维持干性，如炎症因子IL-17通过由STAT3通路介导让静止GCSCs向侵袭性表型的转化[50]；低氧也被报道通过诱导一系列转录反应来调节干细胞分化和自我更新，并产生更具侵袭性的肿瘤表型，如缺氧诱导因子HIF-1α可刺激胃癌干性和化学抵抗性、EMT[51]。

3.3靶向胃癌干细胞的治疗进展：

目前胃癌的治疗方式多样，包括手术、化放疗及靶向、免疫治疗，但终末GC的预后仍然很差。由于 CSCs 在耐药性药性和肿瘤转移中的作用，它们是导致癌症治疗效果不佳的重要原因。因此，靶向GCSCs以防止肿瘤复发在临床上十分重要。然而，现阶段中，胃癌干细胞靶向治疗存在一定困境，其中包括如何从肿瘤细胞中分离出肿瘤干细胞以及相关靶向药的临床使用等。目前，在胃癌干细胞靶向治疗中，主要采取靶向干性的表面标记物、自我更新相关信号通路等治疗方法；在靶向表面标记物上，几种针对CD44v6的抗体已在临床I期试验中进行了测试，显示出良好肿瘤靶向效果[52, 53]。GSI（伽马分泌酶抑制剂）能有效抑制 GCSCs细胞的增殖、迁移和侵袭，并通过靶向CD44+GCSC诱导胃癌细胞凋亡[54, 55]；信号通路方面，Liu等人的研究表明，ICG-001能显著抑制GCSCs的干细胞样特性[56]，Hedgehog信号通路抑制剂阿帕替尼干预阻断Hedgehog通路后，GCSC自我更新的能力降低，对化疗药物更加敏感[57]；另外，已有针对β-catenin依赖的Wnt信号级联和抗Wnt抗体的小分子药物开展临床前试验，抗菌药物沙利霉素是一种基于对Wnt/β-catenin信号转导的抑制剂，能高效抑制GCSC[58]；但是以上研究缺乏临床试验证实，以及肿瘤的异质性上述药物并不能很好的推广。

4.中医辨证论治：

中医在治疗胃癌的过程中具有独到的思维和优势,而中药具有较低的副作用,这些特点使中医药在联合手术、放化疗治疗及提高生活质量等方面均扮演了重要的角色。西医病名胃癌，可归属于“积聚”“胃脘痛”“噎膈”等范畴。多数医家认为，该病的发生主要与正气亏损、邪毒侵袭有关，属于本虚标实之证，其中虚为首，《素问·评热病论》说:“邪之所凑, 其气必虚”；《灵枢·口问》也说：“故邪之所在，皆为不足”。《医宗必读•积聚》曾指出：“初者，病邪初起，正气尚强，邪气尚浅，则任受攻；中者，受病渐久，邪气较深，正气较弱，任受且攻且补；末者，病魔经久，邪气侵凌，正气消残，则任受补。”故胃癌发生的根本原因为正气衰败，基本病机是正虚、血瘀、痰阻、癌毒蕴结于胃，导致胃失和降；病因为情志因素、饮食因素、湿热虫毒感染；根据中华中医药学会发布的《肿瘤中医诊疗指南》，胃癌分为肝气犯胃 、胃热伤阴、气滞血瘀、痰湿凝结、脾胃虚寒、气血亏虚六大证型进行辨证治疗[59]；早期治法以行气活血、健脾燥湿、清热解毒为主,故可施以理气活血、消肿散结的中药或复方。随着肿瘤的发展,疾病会更多的消耗人体正气，进而出现气血亏虚、阴阳两虚等病机变化，故多以益气补血、温阳益精为主要治法。

5.中医对胃癌干细胞的认识：

胃癌干细胞病位在胃，与“虚、毒、痰、瘀”四种病理因素有关，颜兵等人认为, 胃癌干细胞在本质上和中医“痰”有着较大的联系[60]，认为胃癌干细胞病理性质属本虚标实，本虚则以胃气阴两虚为主，标实则以痰湿为主；由于脾失健运导致体内湿气积聚，化生痰湿，阻于胃腑，日久气机不畅，夹火、夹瘀、夹毒；《丹溪心法》曰：“痰之为物,随气升降,无处不到”，这便指出了痰“易行性”的特点，与胃癌干细胞的侵袭性不谋而合；明·张三锡在《医学准绳六要》中记载：“痰饮变生诸症，形似种种杂病，不当为诸杂病牵制作名，且以治痰为先，痰饮消则诸症愈” ，痰变幻多端，致病广泛，故又有云“百病多由痰作祟”，这点胃癌干细胞自我更新、无限增殖、高致瘤性、抵抗放化疗有相似之处；胃癌干细胞有痰的特征，可将其归属于“痰”的范畴，在细胞层次的表现。

6.中医药抑制胃癌肿瘤干细胞的研究：

6.1中药单体：

同时基于痰与胃癌干细胞的相似之处，部分具有化痰功效的中药，可抑制胃癌干细胞干性；如，莱菔子味辛、甘，性平，归肺、脾、胃经，是中医治疗脾胃疾患的要药，具有降气化痰的功效，学者证实莱菔子乙醇提取物可降低胃癌肿瘤干细胞自我更新能力，并显著下调BGC823细胞内促癌性非编码RNA piR-1245的表达[61]；黄芪归肺脾经，有健脾益气、行气消痰功效，毛蕊异黄酮为黄芪提取物，研究者通过成球培养方法从AGS细胞系中获得AGS来源的胃癌干细胞样细胞AGS-CSC，进一步发现毛蕊异黄酮能抑制AGS-CSC细胞增殖、迁移和侵袭，并能促进其凋亡[62]。

6.2中药复方：

“药有个性之特长，方有合群之妙用”，在复方上，研究者做了大量探索，曾进浩等人从五行角度解释了“细胞外基质紊乱-干细胞失调-胃癌变”的基本变化[63]，表明健脾方药是干预胃癌干细胞的核心方药；石变则论述了肿瘤细胞和细胞间质之间的津液代谢失调与痰证理论的相关性[64]；另外，我们课题组论证了四君子汤通过降低β-catenin的转录活性抑制胃癌肿瘤干细胞干性[65]；刘云霞等人通过人胃癌细胞株建立胃癌CSC富集裸鼠荷瘤模型[66]，发现了益气补肾组及协同组瘤体组织中Notch1、Jagged1蛋白表达均低于模型对照组(P<0.05)，从而验证了益气补肾方能下调Notch信号通路，健脾养正消癥汤对胃癌细胞增殖具有明显抑制作用，且能够降低胃癌干细胞特性，其作用机制可能与干预胃癌的糖代谢通路—有氧糖酵解有关[67]。

7.展望：

胃癌干细胞功能的调节是一个复杂的网络调节系统，单一靶点治疗很难起到有效持久的作用。中医药的整体防治观念、辨证论治体系，以及多靶点、多途径的作用机制，在控制肿瘤复发转移、提高生存质量等方面具有明显优势。但是目前，中医药对肿瘤干细胞的研究还不够深入，抗肿瘤作用机制尚不清楚,值得多方面、多层次深入挖掘。

参考文献：

[1]Lapidot T, Sirard C, Vormoor J, et al. A cell initiating human acute myeloid leukaemia after transplantation into SCID mice [J]. Nature, 1994, 367(6464): 645-8.

[2]Skvortsova I. Cancer Stem Cells: What Do We Know about Them? [J]. Cells, 2021, 10(6).

[3]Najafi M, Mortezaee K, Ahadi R. Cancer stem cell (a)symmetry & plasticity: Tumorigenesis and therapy relevance [J]. Life Sci, 2019, 231: 116520.

[4]Zhou H, Tan L, Liu B, et al. Cancer stem cells: Recent insights and therapies [J]. Biochem Pharmacol, 2023, 209: 115441.

[5]Babaei G, Aziz S G, Jaghi N Z Z. EMT, cancer stem cells and autophagy; The three main axes of metastasis [J]. Biomed Pharmacother, 2021, 133: 110909.

[6]Li X B, Yang G, Zhu L, et al. Gastric Lgr5(+) stem cells are the cellular origin of invasive intestinal-type gastric cancer in mice [J]. Cell Res, 2016, 26(7): 838-49.

[7]Chen B, Yu J, Wang Q, et al. Human Bone Marrow Mesenchymal Stem Cells Promote Gastric Cancer Growth via Regulating c-Myc [J]. Stem Cells Int, 2018, 2018: 9501747.

[8]Barker N, Huch M, Kujala P, et al. Lgr5(+ve) stem cells drive self-renewal in the stomach and build long-lived gastric units in vitro [J]. Cell Stem Cell, 2010, 6(1): 25-36.

[9]Brungs D, Aghmesheh M, Vine K L, et al. Gastric cancer stem cells: evidence, potential markers, and clinical implications [J]. J Gastroenterol, 2016, 51(4): 313-26.

[10]Huang J, Wang X, Wen J, et al. Gastric cancer cell-originated small extracellular vesicle induces metabolic reprogramming of BM-MSCs through ERK-PPARγ-CPT1A signaling to potentiate lymphatic metastasis [J]. Cancer Cell Int, 2023, 23(1): 87.

[11]代俊泽, 金海峰. 胃癌干细胞标志物的研究进展 [J]. 中国老年学杂志, 2020, 40(24): 5364-71.

[12]Wattanawongdon W, Bathpho T S, Tongtawee T. Co-Expression of LGR5 and CD133 Cancer Stem Cell Predicts a Poor Prognosis in Patients With Gastric Cancer [J]. Turk J Gastroenterol, 2021, 32(3): 261-8.

[13]Gómez-Gallegos A A, Ramírez-Vidal L, Becerril-Rico J, et al. CD24+CD44+CD54+EpCAM+ gastric cancer stem cells predict tumor progression and metastasis: clinical and experimental evidence [J]. Stem Cell Res Ther, 2023, 14(1): 16.

[14]Takaishi S, Okumura T, Tu S, et al. Identification of gastric cancer stem cells using the cell surface marker CD44 [J]. Stem Cells, 2009, 27(5): 1006-20.

[15]Courtois S, Haykal M, Bodineau C, et al. Autophagy induced by Helicobacter pylori infection is necessary for gastric cancer stem cell emergence [J]. Gastric Cancer, 2021, 24(1): 133-44.

[16]Shu X, Liu H, Pan Y, et al. Distinct biological characterization of the CD44 and CD90 phenotypes of cancer stem cells in gastric cancer cell lines [J]. Mol Cell Biochem, 2019, 459(1-2): 35-47.

[17]Giraud J, Seeneevassen L, Rousseau B, et al. CD44v3 is a marker of invasive cancer stem cells driving metastasis in gastric carcinoma [J]. Gastric Cancer, 2023, 26(2): 234-49.

[18]Fatehullah A, Terakado Y, Sagiraju S, et al. A tumour-resident Lgr5(+) stem-cell-like pool drives the establishment and progression of advanced gastric cancers [J]. Nat Cell Biol, 2021, 23(12): 1299-313.

[19]Nienhüser H, Kim W, Malagola E, et al. Mist1+ gastric isthmus stem cells are regulated by Wnt5a and expand in response to injury and inflammation in mice [J]. Gut, 2021, 70(4): 654-65.

[20]Bugter J M, Fenderico N, Maurice M M. Mutations and mechanisms of WNT pathway tumour suppressors in cancer [J]. Nat Rev Cancer, 2021, 21(1): 5-21.

[21]Nusse R, Clevers H. Wnt/β-Catenin Signaling, Disease, and Emerging Therapeutic Modalities [J]. Cell, 2017, 169(6): 985-99.

[22]Zhang Y, Wang X. Targeting the Wnt/β-catenin signaling pathway in cancer [J]. J Hematol Oncol, 2020, 13(1): 165.

[23]Hsieh H L, Yu M C, Cheng L C, et al. Molecular mechanism of therapeutic approaches for human gastric cancer stem cells [J]. World J Stem Cells, 2022, 14(1): 76-91.

[24]Lei Y, Chen L, Zhang G, et al. MicroRNAs target the Wnt/β‑catenin signaling pathway to regulate epithelial‑mesenchymal transition in cancer (Review) [J]. Oncol Rep, 2020, 44(4): 1299-313.

[25]Peng Y, Qin Y, Zhang X, et al. MiRNA-20b/SUFU/Wnt axis accelerates gastric cancer cell proliferation, migration and EMT [J]. Heliyon, 2021, 7(4): e06695.

[26]Baj J, Brzozowska K, Forma A, et al. Immunological Aspects of the Tumor Microenvironment and Epithelial-Mesenchymal Transition in Gastric Carcinogenesis [J]. Int J Mol Sci, 2020, 21(7).

[27]Guo K, Duan J, Lu J, et al. Tumor necrosis factor-α-inducing protein of Helicobacter pylori promotes epithelial-mesenchymal transition and cancer stem-like cells properties via activation of Wnt/β-catenin signaling pathway in gastric cancer cells [J]. Pathog Dis, 2022, 80(1).

[28]Gao Y, Cai A, Xi H, et al. Ring finger protein 43 associates with gastric cancer progression and attenuates the stemness of gastric cancer stem-like cells via the Wnt-β/catenin signaling pathway [J]. Stem Cell Res Ther, 2017, 8(1): 98.

[29]Naito H, Iba T, Takakura N. Mechanisms of new blood-vessel formation and proliferative heterogeneity of endothelial cells [J]. Int Immunol, 2020, 32(5): 295-305.

[30]Hibdon E S, Razumilava N, Keeley T M, et al. Notch and mTOR Signaling Pathways Promote Human Gastric Cancer Cell Proliferation [J]. Neoplasia, 2019, 21(7): 702-12.

[31]Gifford G B, Demitrack E S, Keeley T M, et al. Notch1 and Notch2 receptors regulate mouse and human gastric antral epithelial cell homoeostasis [J]. Gut, 2017, 66(6): 1001-11.

[32]Li L Q, Pan D, Zhang S W, et al. Autophagy regulates chemoresistance of gastric cancer stem cells via the Notch signaling pathway [J]. Eur Rev Med Pharmacol Sci, 2018, 22(11): 3402-7.

[33]Fu Y, Du P, Zhao J, et al. Gastric Cancer Stem Cells: Mechanisms and Therapeutic Approaches [J]. Yonsei Med J, 2018, 59(10): 1150-8.

[34]Li L C, Wang D L, Wu Y Z, et al. Gastric tumor-initiating CD44(+) cells and epithelial-mesenchymal transition are inhibited by γ-secretase inhibitor DAPT [J]. Oncol Lett, 2015, 10(5): 3293-9.

[35]Yang L, Shi P, Zhao G, et al. Targeting cancer stem cell pathways for cancer therapy [J]. Signal Transduct Target Ther, 2020, 5(1): 8.

[36]Usui T, Sakurai M, Umata K, et al. Hedgehog Signals Mediate Anti-Cancer Drug Resistance in Three-Dimensional Primary Colorectal Cancer Organoid Culture [J]. Int J Mol Sci, 2018, 19(4).

[37]Yoon C, Park D J, Schmidt B, et al. CD44 expression denotes a subpopulation of gastric cancer cells in which Hedgehog signaling promotes chemotherapy resistance [J]. Clin Cancer Res, 2014, 20(15): 3974-88.

[38]Yu B, Gu D, Zhang X, et al. GLI1-mediated regulation of side population is responsible for drug resistance in gastric cancer [J]. Oncotarget, 2017, 8(16): 27412-27.

[39]Kobayashi H, Enomoto A, Woods S L, et al. Cancer-associated fibroblasts in gastrointestinal cancer [J]. Nat Rev Gastroenterol Hepatol, 2019, 16(5): 282-95.

[40]Zheng H, Liu H, Li H, et al. Weighted Gene Co-expression Network Analysis Identifies a Cancer-Associated Fibroblast Signature for Predicting Prognosis and Therapeutic Responses in Gastric Cancer [J]. Front Mol Biosci, 2021, 8: 744677.

[41]Ishimoto T, Miyake K, Nandi T, et al. Activation of Transforming Growth Factor Beta 1 Signaling in Gastric Cancer-associated Fibroblasts Increases Their Motility, via Expression of Rhomboid 5 Homolog 2, and Ability to Induce Invasiveness of Gastric Cancer Cells [J]. Gastroenterology, 2017, 153(1): 191-204.e16.

[42]Hasegawa T, Yashiro M, Nishii T, et al. Cancer-associated fibroblasts might sustain the stemness of scirrhous gastric cancer cells via transforming growth factor-β signaling [J]. Int J Cancer, 2014, 134(8): 1785-95.

[43]王向阳, 黄开禹, 杜天明, et al. 肿瘤相关性成纤维细胞分泌胞外体增强胃癌干细胞化疗耐药 [J]. 中华实验外科杂志, 2020, 37(3): 434-6.

[44]周太成. 肿瘤相关巨噬细胞调控胃癌干细胞转移潜能的机制研究 [M].

[45]Piao H, Fu L, Wang Y, et al. A positive feedback loop between gastric cancer cells and tumor-associated macrophage induces malignancy progression [J]. J Exp Clin Cancer Res, 2022, 41(1): 174.

[46]Wang X L, Jiang J T, Wu C P. Prognostic significance of tumor-associated macrophage infiltration in gastric cancer: a meta-analysis [J]. Genet Mol Res, 2016, 15(4).

[47]Zhang C, Hu X, Liu X Y, et al. Effect of tumor-associated macrophages on gastric cancer stem cell in omental milky spots and lymph node micrometastasis [J]. Int J Clin Exp Pathol, 2015, 8(11): 13795-805.

[48]Shen Y, Chen J X, Li M, et al. Role of tumor-associated macrophages in common digestive system malignant tumors [J]. World J Gastrointest Oncol, 2023, 15(4): 596-616.

[49]Ishimoto T, Sugihara H, Watanabe M, et al. Macrophage-derived reactive oxygen species suppress miR-328 targeting CD44 in cancer cells and promote redox adaptation [J]. Carcinogenesis, 2014, 35(5): 1003-11.

[50]Jiang Y X, Yang S W, Li P A, et al. The promotion of the transformation of quiescent gastric cancer stem cells by IL-17 and the underlying mechanisms [J]. Oncogene, 2017, 36(9): 1256-64.

[51]Ozcan G. The hypoxia-inducible factor-1α in stemness and resistance to chemotherapy in gastric cancer: Future directions for therapeutic targeting [J]. Front Cell Dev Biol, 2023, 11: 1082057.

[52]Chen Y, Huang K, Li X, et al. Generation of a stable anti-human CD44v6 scFv and analysis of its cancer-targeting ability in vitro [J]. Cancer Immunol Immunother, 2010, 59(6): 933-42.

[53]Liang S, Li C, Zhang C, et al. CD44v6 Monoclonal Antibody-Conjugated Gold Nanostars for Targeted Photoacoustic Imaging and Plasmonic Photothermal Therapy of Gastric Cancer Stem-like Cells [J]. Theranostics, 2015, 5(9): 970-84.

[54]Barat S, Chen X, Cuong Bui K, et al. Gamma-Secretase Inhibitor IX (GSI) Impairs Concomitant Activation of Notch and Wnt-Beta-Catenin Pathways in CD44(+) Gastric Cancer Stem Cells [J]. Stem Cells Transl Med, 2017, 6(3): 819-29.

[55]Chen C, Zhao S, Karnad A, et al. The biology and role of CD44 in cancer progression: therapeutic implications [J]. J Hematol Oncol, 2018, 11(1): 64.

[56]Song Y, Wang Y, Tong C, et al. A unified model of the hierarchical and stochastic theories of gastric cancer [J]. Br J Cancer, 2017, 116(8): 973-89.

[57]Cao W, Li Y, Sun H, et al. Apatinib Suppresses Gastric Cancer Stem Cells Properties by Inhibiting the Sonic Hedgehog Pathway [J]. Front Cell Dev Biol, 2021, 9: 679806.

[58]Li L, Cui D, Ye L, et al. Codelivery of salinomycin and docetaxel using poly(D,L-lactic-co-glycolic acid)-poly(ethylene glycol) nanoparticles to target both gastric cancer cells and cancer stem cells [J]. Anticancer Drugs, 2017, 28(9): 989-1001.

[59]范竹雯, 杨建宇, 李彦知, et al. 中医肿瘤学发展踏上新征程——《肿瘤中医诊疗指南》发布 [J]. 光明中医, 2009, 24(2): 384-5.

[60]颜兵, 秦志丰, 魏品康. 中医“痰”学说与胃癌干细胞 [J]. 中国中医药信息杂志, 2012, 19(07): 93-5.

[61]谭晓慧, 张慕, 王飞, et al. 莱菔子抑制胃癌细胞转移能力的研究 [J]. 国医论坛, 2019, 34(06): 46-8.

[62]杜亚青, 李向英, 张丽晓, et al. 毛蕊异黄酮抑制胃癌干细胞样细胞的增殖、迁移与侵袭并诱导凋亡 [J]. 中国病理生理杂志, 2023, 39(01): 37-44.

[63]曾进浩, 王钧冬, 潘华峰, et al. 基于“土爰稼穑”探讨健脾方药修复干细胞“土壤”细胞外基质紊乱防治胃癌变的科学内涵 [J]. 中国中医药信息杂志, 2022, 29(01): 6-10.

[64]石变, 袁秀霞, 秦志丰, et al. 论痰浊内阻与肿瘤发生 [J]. 中华中医药杂志, 2012, 27(09): 2389-93.

[65]Li Y J, Liao L L, Liu P, et al. Sijunzi Decoction Inhibits Stemness by Suppressing β-Catenin Transcriptional Activity in Gastric Cancer Cells [J]. Chin J Integr Med, 2022, 28(8): 702-10.

[66]刘云霞. 益气补肾方调控胃癌干细胞免疫微环境及Notch信号通路抗转移分子机制研究 [M].

[67]陶鹤云, 刘元杰, 李洁玭, et al. 健脾养正消癥汤通过抑制有氧糖酵解对胃癌HGC-27细胞增殖及干细胞特性的影响 [J]. 中国实验方剂学杂志, 2023, 29(11): 82-8.

邮箱1807728199@qq.com