治疗前那不勒斯预后评分与食管癌、胃癌预后相关性的研究进展

治疗前那不勒斯预后评分与食管癌、胃癌预后相关性的研究进展

徐英剑1 洪智攀2 王立国3   王学智通讯作者

内蒙古医科大学赤峰临床医学院  内蒙古赤峰市   024000

摘要：据统计，2020年全球食管癌、胃癌发病率和死亡率在恶性肿瘤中高居前列。近年来，伴随着循证医学的不断发展，如何精准预测食管癌、胃癌患者预后，为患者提供个体化的治疗方案，成为了当今研究的热点。那不勒斯预后评分（NaplesPrognosticScore,NPS）是一个结合了炎症与营养学的新型复合指标，由总胆固醇、血清白蛋白、淋巴/单核细胞(lymphocyte/monocyte,LMR)和中性粒/淋巴细胞（neutrophil/lymphocyte,NLR）四个参数共同组成。最初，NPS被用于评估结直肠癌手术患者的远期预后，而随着研究的不断进展，已被证实与多种恶性肿瘤的预后密切相关。本文结合国内外研究，总结了NPS在预测食管癌、胃癌预后中的应用价值。

关键词：那不勒斯预后评分食管癌胃癌营养炎症预后

食管癌、胃癌是一个世界性的健康问题，根据2020年GLOBALCAN研究显示，全球约有160万食管癌、胃癌新发病例，位于肺癌和乳腺癌之后；死亡约130万人，仅次于肺癌[1]。而在我国，食管癌、胃癌的发病率及死亡率同样高居前列[2]。目前，对食管癌和胃癌患者预后的预测主要依靠TNM分期系统，但单纯应用TNM分期进行预测存在着一定的局限性[3]。如：在临床上可看到即使处于相同病理分期，患者的预后也会出现很大的差异,同时肿瘤的远处转移也会发生在一些早期患者的身上。此外，由于现有的放射性成像并不能精准获得TNM分期[4],只有通过术后病理才能准确获得，而此时对患者进行预后分层及治疗，时机已经较晚。近年来，越来越多的的研究发现，免疫-营养状况与肿瘤患者的预后密切相关[5]。相较于免疫状态、营养水平正常的患者，异常的患者预后更差[6]。所以,有必要寻找新的、可于治疗前获得的、可靠的预后指标，为食管、胃恶性肿瘤患者制定个体化的治疗方案。那不勒斯预后评分（NaplesPrognosticScore,NPS）是一项结合了免疫与营养学的评估预后的新型复合指标。现就NPS的概念及其在食管、胃恶性肿瘤预后预测中的应用进行系统性综述，为开展有关NPS在临床中应用提供一些参考。

1.NPS的概念

NPS是2017年由Galizia教授团队建立的预测预后指标，起初被用于预测结直肠癌手术患者的远期生存[7]。该评分由总胆固醇、血清白蛋白、LMR和NLR四个参数共同组成，每个参数被赋予一个评分(标准=0,改变=1)，患者评分为0-4分。然后,将患者分为三组:得分=0的患者被分配到组0(所有4个参数均正常);得分1或2的患者被分配到组1(一个或两个参数改变);得分3或4的患者被分配到组2(三个或四个参数改变)。该评分系统操作简便，在临床中应用范围越来越广泛，尤其是对恶性肿瘤患者而言，研究发现术前NPS评分对多种恶性肿瘤（如胃癌、食管癌、胰腺癌）的短期及长期预后具有重要作用[8]。

2.NPS的恶性肿瘤相关性机制研究进展

LMR和NLR的相关机制可通过淋巴细胞、中性粒细胞和单核细胞来揭示。淋巴细胞是机体产生免疫反应的前提，具有免疫监测和免疫应答的作用。淋巴细胞分泌的干扰素γ与肿瘤坏死因子可抑制肿瘤细胞生长，但具体机制目前尚不清楚。其中肿瘤坏死因子可损伤内皮细胞和导致凝血功能紊乱，致使血管内形成栓子，最终造成肿瘤组织的营养供给障碍，可能会导致肿瘤组织“饿死”[9]。此外，淋巴细胞还具有免疫调节功能[10]，淋巴细胞增多，表明机体抑制肿瘤增殖、分化的能力增强，肿瘤细胞处于低活跃状态[11]。术前淋巴细胞计数低与多种恶性肿瘤患者的不良预后有关[9]。中性粒细胞在进入原发肿瘤组织后会释放血管内皮生长因子，血管内皮生长因子能够增强肿瘤细胞沿着新生小血管进行迁移的能力，从而促进肿瘤转移。此外，中性粒细胞还可以增强循环肿瘤细胞对其他器官的附着，进而增加种植转移的风险[12]。单核细胞具有促进肿瘤生长和抑制机体免疫监测的能力[13]。除此之外，研究表明单核细胞还可通过肿瘤细胞、单核细胞和内皮间的相互作用促进肿瘤转移[14]。因此，单核细胞和中性粒细胞均能够促进肿瘤细胞的增殖并调节肿瘤微环境，从而促进肿瘤的转移和侵袭。

人体血清白蛋白能够维持营养状态，且可以维持循环血容量的稳定及渗透压的平衡。此外，白蛋白还可以反映全身炎症水平[15]。有研究指出白蛋白水平降低，严重时可引起免疫抑制，导致正常的免疫防御功能受到损害[16]。白蛋白由肝脏合成，其代谢会受到白细胞介素-1、TNF-α等因子调节，这些因子通过影响肌肉代谢和血管通透性来调节其浓度[17]。除此之外，白蛋白还具有稳定细胞增长和增殖的作用，当白蛋白在肿瘤细胞中蓄积时，其分解产物可为肿瘤进展提供营养源

[18]。胆固醇水平与多种恶性肿瘤的预后相关。低胆固醇通过降低细胞表面受体的移动性及其传递跨膜信号的能力来影响细胞膜流动性[19]。细胞膜被改变，导致了许多具有破坏肿瘤细胞作用的免疫细胞无法再发挥抗肿瘤作用[20]。

综上，作为一种新的评分系统，NPS整合了多种生物标志物，覆盖了更全面的营养和炎症免疫指标，能够更全面的反应患者的免疫和营养状况。因此，NPS在预测恶性肿瘤预后方面，可能较其它单一指标更具优势。

3.治疗前NPS与食管癌患者预后的相关性

食管癌是我国预后较差的恶性肿瘤之一。尽管近年来多模式综合治疗取得进展，但食管癌术后复发和转移的预测仍不理想[21]。因此，寻找有效的治疗前指标来预测预后，从而能在患者的治疗上抢占先机仍是亟待解决的问题。

3.1治疗前NPS与接受放和（或）化疗的食管癌患者预后的相关性

闫可等[22]对163例行根治性放疗的Ⅲ期食管鳞癌患者的研究结果显示：NPS0组的累积总生存期(overall-survival,OS)和无病生存期(disease-free-survival,DFS)均高于NPS1-2组、NPS3-4组。将NPS与预后营养指数（prognosticNutritionalIndex,PNI）、NLR和LMR对比来看，其预测价值优于其他评分（NPSvsPNI：Z=1.938；NPSvsNLR：Z=2.016；NPSvsLMR：Z=1.950；P＜0.05）。郭信伟等[23]对123例行根治性放和（或）化疗的食管鳞癌患者分析显示：NPS(NPS1-2:HR=1.913,95%CI：1.377~9.691,P=0.033;NPS3-4:HR=3.349,95%CI：1.548~10.449,P=0.003)是疗效的独立影响因素；治疗方案、TNM分期、NLR和NPS与患者的无进展生存期和OS密切相关。Metin等[24]对接受放化疗的153例食管鳞癌或腺癌患者的研究显示：NPS是OS的独立预后因素（HR=1.28,，95%CI:1.03-1.59,P=0.02）。NPS与接受根治性放和（或）化疗的食管鳞癌患者的疗效及预后密切相关，早期识别并改善免疫-营养状态可能是提高放化疗疗效和改善患者预后的有效举措。

3.2治疗前NPS与接受手术的食管癌患者预后的相关性

郭信伟等[25]对134例行根治性手术的胸段食管鳞癌患者的分析显示：与NPS低的患者相比，NPS高的患者其DFS(NPS0vsNPS1-2:HR=3.35,95%CI:1.58-7.11,P=0.002;NPS0vsNPS3-4:HR=6.15,95%CI:2.89-13.11,P=0.001)和OS(NPS0vsNPS1-2:HR=3.10,95%CI:1.31-7.32,P=0.010;NPS0vsNPS3-4:HR=5.09，95%CI:2.14-12.11,P=0.001)更差。Feng等[8]对405例接受根治性切除的食管鳞癌患者的研究显示：NPS是食管鳞癌切除患者个体癌症特异性生存期的独立预后标志物，且建立并验证了基于NPS的预测列线图，结果证实，基于NPS的列线图是预测食管​​鳞癌切除患者癌症特异性生存期的更准确、更有效的工具。Kazuki等[26]对165例接受新辅助治疗后行根治性切除的局部晚期食管鳞癌患者的的分析结果显示：根据NPS对患者进行分组，各组间的5年DFS和OS存在显著差异，通过绘制ROC曲线进行对比，NPS在预测预后方面优于其他全身炎症和营养指数。Xu等[27]对604例接受微创食管切除术患者的研究显示：严重术后并发症对低NPS患者的预后影响不大，但会显著降低高NPS患者的OS和DFS。NPS与接受手术的食管鳞癌患者的预后显著相关，笔者认为针对治疗前NPS较高的患者应行尽早干预，针对营养不良和免疫炎症水平异常的患者应该给予营养、提高免疫力等对症治疗，改善其治疗前状态，降低其NPS水平，从而使患者得到生存获益。

4.治疗前NPS与胃癌患者预后的相关性

胃癌是全世界第五大常见恶性肿瘤，同时也是癌症相关死亡的第四大原因[1]。由于早期症状不典型且定期筛查率低，大多数患者确诊时已非早期。目前，手术仍是治疗胃癌的关键，关注患者术前的免疫-营养状态，对患者的预后具有重要意义。Xiong等[12]对1283例术前未接受其他治疗的胃癌患者的研究显示：NPS与年龄、性别、BMI、肿瘤大小、神经、血管侵犯和pTNM显著相关,在辅助化疗组和单纯手术组的亚组分析中，NPS是两组OS的独立预后因素。Galizia等[5]对307名行手术治疗胃癌患者的分析显示：NPS高的患者术后并发症较多（全部患者：P=0.003；根治性切除患者：P=0.010）。在多种评分系统中，只有NPS是DFS和OS的独立预测因子。绘制ROC曲线分析显示，NPS的预测表现几乎与TNM分期系统相当。Lin等

[28]分析了三种营养评分系统：控制营养状况评分、PNI和NPS对胃癌患者短期和长期预后的影响，结果显示：NPS和控制营养状况评分高与严重的术后并发症密切相关。Lieto等[3]对59名接受FLOT方案新辅助化疗后行手术治疗的胃癌患者分析显示：NPS与肿瘤退缩分级显著相关。Zhang等[29]对54例残胃癌患者的研究结果显示：低免疫营养风险患者（NPS评分≥3的患者被认为处于高免疫营养风险）的中位OS显著高于高免疫营养风险患者（NPS：77个月VS40个月;P<0.001）。胡雄辉等[30]对NPS、PNI、控制营养状况评分进行对比分析显示：NPS、控制营养状况评分对胃癌患者术后并发症预测的效能显著优于PNI。对高NPS和高控制营养状况评分的患者，术前应详细告知患者及家属发生严重并发症的风险。Wang等[31]使用受试者工作特征曲线计算并比较New-NPS和NPS的预后准确性,结果显示：New-NPS更适合预测胃癌患者的预后。多因素分析显示CEA、Borrmann分型（、pTNM、New-NPS和神经浸润是预后的独立危险因素。早期炎症控制和营养支持可能会改善胃癌患者的预后。术前识别患者状态在临床实践中有多种用途，包括预后分层和治疗。尽早发现并改善营养不良和炎症可能会使患者获得更好的预后。

5.小结与展望

综上，NPS作为一个新型复合指标，可以客观评估治疗前食管癌、胃癌患者的免疫-营养状态，对评估患者预后具有重要意义。可作为预测预后的一种有效手段，填补TNM分期的不足。同时因其计算简便、易获取、无主观干扰因素的特点，逐渐受到更多学者的关注，且对其他恶性肿瘤的临床意义也逐渐得到了证实。但是对NPS的研究仍有很多不足：（1）目前国内外研究多为NPS与肿瘤远期预后的相关性，少有针对术后短期并发症的研究。（2）目前对NPS的研究中，多采用了结直肠癌的NPS评分标准。然而，结直肠癌和食管、胃癌是不同种类的消化道恶性肿瘤，这些患者的营养和免疫状态可能存在一些差异，因此需要探索分别适合于食管癌和胃癌的NPS评分标准。（3）NPS在临床领域的应用，仍需要更多的大样本、多中心前瞻性随机研究来提供理论支撑。

[参考文献]

[1]Sung H, Ferlay J, Siegel RL, et al. Global Cancer Statistics 2020: GLOBOCAN Estimates of Incidence and Mortality Worldwide for 36 Cancers in 185 Countries. CA Cancer J Clin. 2021. 71(3): 209-249.

[2]李道娟, 梁迪, 靳晶,等. 上消化道恶性肿瘤流行病学趋势[J]. 肿瘤预防与治疗,2018,31(01):62-68.

[3]LIETO E, AURICCHIO A, TIRINO G, et al. Naples Prognostic Score Predicts Tumor Regression Grade in Resectable Gastric Cancer Treated with Preoperative Chemotherapy[J]. Cancers, 2021,13(18):4676.

[4]LIU S, LIANG W, HUANG P, et al. Multi-modal analysis for accurate prediction of preoperative stage and indications of optimal treatment in gastric cancer[J]. Radiol Med, 2023,128(5):509-519.

[5]GALIZIA G, AURICCHIO A, DE VITA F, et al. Inflammatory and nutritional status is a predictor of long-term outcome in patients undergoing surgery for gastric cancer. Validation of the Naples prognostic score[J]. Ann Ital Chir, 2019,90:404-416.

[6]BAI X, FENG L. Correlation between Prognostic Nutritional Index, Glasgow Prognostic Score, Systemic Inflammatory Response, and TNM Staging in Colorectal Cancer Patients[J]. Nutr Cancer, 2020,72(7):1170-1177.

[7]GALIZIA G, LIETO E, AURICCHIO A, et al. Naples Prognostic Score, Based on Nutritional and Inflammatory Status, is an Independent Predictor of Long-term Outcome in Patients Undergoing Surgery for Colorectal Cancer[J]. Dis Colon Rectum, 2017,60(12):1273-1284.

[8]FENG J F, ZHAO J M, CHEN S, et al. Naples Prognostic Score: A Novel Prognostic Score in Predicting Cancer-Specific Survival in Patients With Resected Esophageal Squamous Cell Carcinoma[J]. Front Oncol, 2021

[9]王春林, 王玉柳明, 王猛,等. 预后营养指数在结直肠癌根治术后预后评估中的研究进展[J]. 肿瘤研究与临床,,34(04):317-320.

[10]NAKAMOTO S, SHIEN T, IWAMOTO T, et al. Absolute lymphocyte count and neutrophil-to-lymphocyte ratio as predictors of CDK 4/6 inhibitor efficacy in advanced breast cancer[J]. Sci Rep, 2024,14(1):9869.

[11]CHEN Y L, LIN H W, CHIEN C L, et al. BTLA blockade enhances Cancer therapy by inhibiting IL-6/IL-10-induced CD19(high) B lymphocytes[J]. J Immunother Cancer, 2019,7(1):313.

[12]XIONG J, HU H, KANG W, et al. Prognostic Impact of Preoperative Naples Prognostic Score in Gastric Cancer Patients Undergoing Surgery[J]. Front Surg, 2021,8:617744.

[13]WANG H K, WEI Q, YANG Y L, et al. Clinical usefulness of the lymphocyte-to-monocyte ratio and aggregate index of systemic inflammation in patients with esophageal cancer: a retrospective cohort study[J]. Cancer Cell Int, 2023,23(1):13.

[14]WEI Z J, QIAO Y T, ZHOU B C, et al. Model established based on blood markers predicts overall survival in patients after radical resection of types II and III adenocarcinoma of the esophagogastric junction[J]. World J Gastrointest Surg, 2022,14(8):788-798.

[15]GARCIA-MARTINEZ R, ANDREOLA F, MEHTA G, et al. Immunomodulatory and antioxidant function of albumin stabilises the endothelium and improves survival in a rodent model of chronic liver failure[J]. J Hepatol, 2015,62(4):799-806.

[16]CHEN C C, TANG W H, WU C C, et al. Pretreatment Circulating Albumin, Platelet, and RDW-SD Associated with Worse Disease-Free Survival in Patients with Breast Cancer[J]. Breast Cancer (Dove Med Press), 2024,16:23-39.

[17]WANG F, CHEN L, WANG Z, et al. Prognostic value of the modified systemic inflammation score in non-small-cell lung cancer with brain metastasis[J]. Cancer Cell Int, 2022,22(1):320.

[18]XIANG M, ZHANG H, TIAN J, et al. Low serum albumin levels and high neutrophil counts are predictive of a poorer prognosis in patients with metastatic breast cancer[J]. Oncol Lett, 2022,24(6):432.

[19]HUANG B, SONG B L, XU C. Cholesterol metabolism in cancer: mechanisms and therapeutic opportunities[J]. Nat Metab, 2020,2(2):132-141.

[20]YANG W, BAI Y, XIONG Y, et al. Potentiating the antitumour response of CD8(+) T cells by modulating cholesterol metabolism[J]. Nature, 2016,531(7596):651-655.

[21]HNGORANI M, JAIN P. The role of surgery or definitive chemoradiotherapy in management of localized squamous cell carcinoma of esophagus - What is the verdict?[J]. Crit Rev Oncol Hematol, 2023,190:104111.

[22]闫可, 魏菀怡, 沈文斌,等. 那不勒斯预后评分对临床Ⅲ期食管癌患者预后的预测价值[J]. 天津医药,2022,50(04):408-413.

[23]郭信伟, 叶宏勋, 孙红娟,等. 治疗前Naples预后评分对胸段食管鳞癌患者放化疗疗效及预后的影响[J]. 中华放射医学与防护杂志,2022,42(1):7.

[24]DEMIR M, DEMIRCAN N C. The Naples prognostic score in esophagus cancer: Prognostic and beyond[J]. Bull Cancer, 2023,110(10):1027-1040.

[25]郭信伟, 张晗, 叶宏勋,等. 术前Naples预后评分对胸段食管鳞状细胞癌患者预后的影响[J]. 国际肿瘤学杂志,,49(02):89-94.

[26]KANO K, YAMADA T, YAMAMOTO K, et al. The Impact of Pretherapeutic Naples Prognostic Score on Survival in Patients with Locally Advanced Esophageal Cancer[J]. Ann Surg Oncol, 2021,28(8):4530-4539.

[1]Sung H, Ferlay J, Siegel RL, et al. Global Cancer Statistics 2020: GLOBOCAN Estimates of Incidence and Mortality Worldwide for 36 Cancers in 185 Countries. CA Cancer J Clin. 2021. 71(3): 209-249.

[27]XU S J, WANG P L, CHEN C, et al. Inflammatory and Nutritional Status Influences Outcomes of Minimally Invasive Esophagectomy[J]. World J Surg, 2023,47(4):1003-1017.

[28]LIN J X, LIN L Z, TANG Y H, et al. Which Nutritional Scoring System Is More Suitable for Evaluating the Short- or Long-Term Prognosis of Patients with Gastric Cancer Who Underwent Radical Gastrectomy?[J]. J Gastrointest Surg, 2020,24(9):1969-1977.

[29]ZHANG Y, WANG L J, LI Q Y, et al. Prognostic value of preoperative immune-nutritional scoring systems in remnant gastric cancer patients undergoing surgery[J]. World J Gastrointest Surg, 2023,15(2):211-221.

[30]胡雄辉, 杨勇, 李鑫,等. 不同营养评分系统对胃癌根治术预后的预测价值分析[J]. 东南国防医药,2021,23(03):282-286.

[31]WANG H, FANG T, YIN X, et al. Prognostic importance of the preoperative New-Naples prognostic score for patients with gastric cancer[J]. Cancer Med, 2023,12(2):1358-1375.