放射性药物生产设施设计研究

放射性药物生产设施设计研究

刘虎平

中核第四研究设计工程有限公司 河北 石家庄 050021

摘要：研究提出可行的放射性药物生产设施工艺布局，为相关设计单位和标准制定单位提供技术参考。通过查阅有关文献与资料，从工艺布局、理念、危害性、洁净等级、压差等方面分析开放型放射性操作场所与医药洁净生产场所的矛盾和共性，提出兼容式工艺布局和包容式布局方案，均能够满足GMP和辐射防护的理念和法规要求，设计单位应根据实际情况选择合适的方案。

关键词：放射性药物；同位素；GMP；辐射防护

1 前言

随着科学技术的发展，医用同位素以其独特的优势，在心脑血管疾病、癌症、神经退行型疾病等严重威胁人类健康的多种疾病诊断或治疗中发挥着越来越重要的作用[1]。统筹考虑我国国情和国外发达国家当前诊疗水平，预计我国每年将有数千万人次需要开展核医学诊断和治疗，我国医用同位素需求将呈现爆炸式增长，医用同位素生产设施的建设需求也相应增长。基于企业战略发展规划，多数医用同位素生产设施定位为同时具有放射性同位素原料和药品生产的双重功能。由于放射性药品在整个医药行业中属于小众产品，因此国家标准和行业标准仅提出了总体要求[2,3]，或仅覆盖少数类型药品生产设施[4]，难以满足工程设计实际所需，造成了同类型设施方案差异很大，难以同时满足GMP和辐射防护的要求。本研究对放射性同位素和药物生产的工艺布局、理念、危害性、洁净等级、压差等进行梳理和分析，提出可行的兼容式工艺布局和包容式工艺布局，为相关设计单位和标准制定单位提供技术参考。

2 开放型放射性操作场所与医药洁净场所对比分析

2.1 GMP要求与辐射防护理念

GMP和辐射防护主要存在以下矛盾[5]：

（1）污染方向。对于放射性材料，潜在污染（以及相应的保护）的方向与微生物污染的方向相反。放射性污染的方向是从材料到环境，因此必须保护环境免受放射性污染的影响。

（2）气流方向。从通风的角度来看，空气需要从密封箱室中排出，以保持箱室内的负压[3]。常规药品需要保持相对背景环境的正压，防止微生物进入暴露区。

（3）电离辐射。放射性操作需要考虑辐射防护。常规药品生产不需要。

协调这三个要求并不容易，在某些情况下甚至相互矛盾。当冲突无法解决时，应优先考虑辐射安全。GMP指南主要针对常规药品和生产条件制定，并没有给出处理操作放射性材料的细节性规定，无法为无菌条件放射性设施的设计和运行提供依据。以下对开放型放射性操作设施和常规药品生产设施进行对比分析，以期提出可能的解决方案。

2.2 典型放射性工作场所和药品生产场所对比分析

2.2.1开放型放射性工作场所

典型的放射性工作场所主要包括：卫生通过间、操作区（前区）、检修区（后区）、物流缓冲间、实验室等[6]，主要功能见表1。根据公认的辐射防护实践，放射性操作区域的压力应保持在大气压以下，即相对大气环境为负压。一个区域内应该有一个合适的压力梯度，在辐射污染风险最高的地方（如房间和/或隔离器）保持最低压力。

表1  放射性工作场所主要功能分区

2.2.2药品生产工作场所

以注射液生产设施为例，主要包括人员净化通道、设备间、物料运输通道、实验室等[6]。主要功能见表2。

表2  药品生产场所主要功能分区

2.2.3对比

常规医药生产场所和放射性操作场所可能类似的功能间对比见表3。从表中可知，常规医药生产场所与放射性操作场所均设立了人员通道、物料通道、隔离装置、工艺间（操作间）等功能房间。尽管设立的初衷或作用不一定相同，但也存在很多共性，如，人员通道均有两级更衣和淋浴等功能；在不同（功能）分区之间设置有起气流缓冲作用的小房间；均有用于隔离物料和人员的工艺设备（简称隔离装置）；物料进出工艺区均设有专用的通道；隔离装置、工艺间和缓冲间等均有一定的换气次数，保持一定的压差等等。

基于上述共性，可考虑将功能类似的房间求并集，适当调整各功能房间的功能、压差、洁净、辐射工作场所分区[7]等，以同时满足辐射防护和GMP的要求。

表3  放射性工作场所和药品生产场所主要功能分区对比

3可能的解决方案

国际上主流的观点认为辐射防护优于GMP。因此可以尝试以放射性操作设施为主体，对工艺布局进行优化，在满足辐射防护要求的前提下满足GMP要求。现提出两种理念：

（1）兼容式理念。认为放射性操作场所和药品生产场所存在不为零的并集，并有不为空的差集。

（2）包容式理念。认为放射性药品生产场所是放射性操作场所的绝对子集，并有不为空的子集。

以下分别从兼容式理念和包容式理念两个方面进行分析研究，以提出可能的解决方案。

3.1兼容式布局分析

可以将放射性工作设施与药品生产设施功能间做并集，并调整各功能间的洁净等级、压差等，以同时满足辐射防护和GMP要求。具体如下：

（1）人员净化设施。基于卫生通过间，将工作服间调整为洁净更衣间；洁净更衣间和缓冲间定义为洁净区，保持正压（+）。

（2）隔离装置。将热室/屏蔽工作箱调整为医用隔离装置，满足相应洁净要求，保持负压（--）。

（3）技术区。热室/屏蔽工作箱的检修后区作为技术区，定义为非洁净区，保持负压（-）。

（4）操作区。作为与隔离装置存在物料传递通道的区域，定义为背景区，洁净区，保持正压（++）。

（5）缓冲区。后区检修工况物流进出需要的缓冲间，定义为非洁净区，监督区，负压（-）。生产用物料进出操作区的缓冲间（1#），定义为洁净区，监督区，正压（+）。进出隔离装置物料的缓冲间（2#），定义为洁净区，负压（-）。

兼容式方案的功能分区及压差控制要求见表3，工艺布局见图1。

个别国家认为前区设置为正压不保守，仍将前区设置为绝对负压，这对建构筑维护结构质量和通风的换气次数提出了更高的要求。

表3   放射性药品生产场所功能分区及压差控制要求

注：1.表中压力均为相对环境压力，环境压力为0。

2.表中（）中内容为放射性口服液生产场所洁净等级；（）外为注射液生产场所洁净等级要求。

3.2包容式布局分析

除兼容式外，亦可采用放射性工作场所包容放射性药品生产场所的方式，进行工艺布局[8]。具体分析过程如下：

（1）共用放射性洗消监测设施。放射性药品生产场所也属于放射性工作场所的一部分，因此可以将放射性药品生产所需的原料提取和预处理场所与药品生产场所共建纳入一个设施，所有人员均通过总卫生通过间出入控制区。

（2）在控制区设置药品生产所需GMP场所，设置独立的洁净区人员净化设施。进入控制区的生产人员可通过二次更衣（洁净更衣）后经气闸室进入操作区。

（3）设置独立的洁净区物料净化通道。放射性原料经物流缓冲间（1#，外清间）进行清洁，经传递窗消毒后送入操作区，无需洁净。进出隔离装置的物料缓冲间（2#），定义为洁净区，负压（-）。放射性药品在经该缓冲间离开洁净区，进入控制区（非洁净）。

包容式方案的功能分区及压差控制要求见表4，工艺布局见图2。

表4   放射性药品生产场所功能分区及压差控制要求

4 结束语/总结

放射性药品生产场所应同时满足辐射防护和GMP的要求。现有法规和工程设计标准规范仅给出了总体要求，不能有效指导具体设计；另外GMP和辐射防护由不同的单位监管，对规范的不同理解和执行也不利于后续工程GMP认证和辐射防护验收。设计单位应根据建设单位提供的主工艺方案，从工艺布局、工程造价、用户习惯、可升级改造性等多个方面进行有效比选，选择兼容式或包容式方案，以适应企业发展，并能一定程度应对GMP法律法规修改带来的风险。

参考文献

[1] 国家原子能机构,科技部,公安部,等.关于印发《医用同位素中长期发展规划(2021-2035年)》的通知: 国原发〔2021〕2号[S].国家原子能机构,科技部,公 安部,生态环境部,交通运输部,国家卫生健康委,国 家医疗保障局,国家药品监督管理局,2021-06-24.

[2]中华人民共和国卫生部.药品生产质量管理规范(2010年修订)[S].中华人民共和国国家卫生部令第79号,2011.

[3]中华人民共和国住房和城乡建设部,中华人民共和国国家质量监督检验检疫总局.医药工业洁净厂房设计标准:GB 50457-2019[S].北京:中国计划出版社,2019.

[4]中国同位素与辐射防护协会.放射性药物生产场所辐射安全设计要求:TCIRA 5-2019[S].北京:中国标准出版社,2020.

[5]IAEA-TECDOC-1430.Radioisotope handling facilities and automation of radioisotope production[M].IAEA,2004.

[6] 中国核工业总公司.开放型放射性物质实验室辐射防护设计规范：EJ380-89[S].

[7]中华人民共和国国家质量监督检验检疫总局.电离辐射防护与辐射源安全基本标准：GB18871-200[S].

[8]Cyclotron Produced Radionuclides: Guidance on Facility Design and Production of [18F]Fluorodeoxyglucose (FDG)[M]. Vienna : International Atomic Energy Agency, 2012.

作者简介：刘虎平（1986—），男，山西繁峙，高级工程师，硕士，主要从事核工程研究设计，huping-liu@hotmail.com。