帕博利珠单抗联合仑伐替尼在恶性肿瘤中的研究进展

帕博利珠单抗联合仑伐替尼在恶性肿瘤中的研究进展

赵宁 雷建峰 窦鹏挥通讯作者  王尊宪

佳木斯大学附属第一医院  黑龙江佳木斯 154000

【摘要】帕博利珠单抗是一种人源化IgG4型程序性死亡受体-1（PD-1）单克隆抗体，是目前研究最为广泛的免疫检查点抑制剂之一，仑伐替尼是一种口服多靶点酪氨酸激酶受体抑制剂（TKI），在体内外表现出强大的抗血管生成及抑制肿瘤增殖的能力。研究发现，酪氨酸激酶受体抑制剂的抗血管生成作用可以重新编程肿瘤微环境，增强免疫检查点抑制剂治疗肿瘤的效果。本文对帕博利珠单抗联合仑伐替尼治疗晚期恶性肿瘤的进展进行综述。

【关键词】肝癌；肾癌 ；子宫内膜癌 ；非小细胞肺癌 ；帕博利珠单抗 ；仑伐替尼； 免疫治疗；靶向治疗

1、肝细胞癌中的研究进展

我国是全球肝癌第一大国，肝癌的发病率和死亡率在我国恶性肿瘤中分别排列在第4位和第3位。KEYNOTE-394【1】是一项多中心、前瞻性、单臂、开放标签、Ⅰb期临床研究，共有100例患者接受了帕博利珠单抗联合仑伐替尼治疗，中位随访时间为9.7个月，ORR为46%，mPFS为9.3个月，中位DOR为8.6个月，中位OS长达12个月。本次实验充分的体现出在不可切除的晚期HCC中，帕博利珠单抗联合仑伐替尼良好的抗肿瘤活性以及安全性，为患者的长期治疗打下了安全性基础。LEAP002【2】是一项国际多中心、随机、双盲、大型Ⅲ期研究，该项目旨在评估帕博利珠单抗联合仑伐替尼对比仑伐替尼单药一线治疗晚期肝癌的有效性以及安全性，未观察到新的不良事件，未达到预设的统计学显著性差异。但是，对于患者的总生存期和无进展生存期均有改善趋势。虽然LEAP002Ⅲ期研究失利，但帕博利珠单抗联合仑伐替尼治疗晚期肝癌患者临床试验中提供优越的抗肿瘤活性以及安全性。“可乐组合”仍然是值得被选择的系统治疗强有效的优选治疗方案。

2、肾细胞癌中的研究进展

在早期的临床研究中，已有Ⅰ期临床试验初步证明了仑伐替尼治疗肾细胞癌（RCC）的有效性。一项多中心、开放、随机对照的III期临床研究【3】共入组了1609例未接受过全身治疗的晚期RCC患者，按1:1:1的比例随机分配至联合治疗A组（仑伐替尼+帕博利珠单抗），联合治疗B组（仑伐替尼+依维莫司）和C组（舒尼替尼单药组）。研究发现：A组 ORR 高达 71%，B组53.5% ，C组36.1%，可以看出A组疗效是最佳的。此外A组特异性的不良反应主要为甲状腺功能减退（1.4%）提醒我们在仑伐替尼联合帕博利珠单抗治疗时需实时监测患者的甲状腺功能的异常情况。

3、非小细胞肺癌中的研究进展

KEYNOTE-001的五年随访数据显示，单药治疗初治的晚期非小细胞肺癌患者五年生存率达到了23.3%。在全球KEYNOTE-042研究中，与化疗相比，帕博利珠单抗为既往未治疗的PD-L1阳性的局部晚期/转移性非小细胞肺癌患者提高了可观的总生存率(OS)，且无EGFR/ALK改变。PD-1 抑制剂单药或联合化疗目前已经成为晚期 NSCLC 患者一线或二线的标准治疗方案【4】。LEAP-007是一项评估帕博利珠单抗+仑伐替尼 vs 帕博利珠单抗一线治疗NSCLC的三期、双盲、随机对照研究。相对于帕博利珠单抗+安慰剂，帕博利珠单抗+仑伐替尼降低了22%的疾病进展风险。

4、子宫内膜癌中的进展

子宫内膜癌位列我国全身恶性肿瘤发病率第九位。KEYNOTE-146【5】研究结果显示，入组的108 例EC患者中位随访时间达18.7个月，24周的ORR为 38.0% ，高度微卫星不稳定亚组(11例)与微卫星稳定亚组(94例)的ORR Wk24分别为63.6% 、36.2% 。总体中位DOR为21.2个月，中位PFS为7.4个月，中位 OS为16.7个月。3级或4级AE的发生率为66.9% 。该研究结果表明，仑伐替尼和帕博利珠单抗联合方案用于治疗复发子宫内膜癌，不仅在MSI-H/dMMR患者中疗效显著，而且在非MSI-H/dMMR患者中的疗效也有效。

4、结语

随着不断的深入研究，抗血管生成药物联合免疫治疗取得快速发展，“可乐”组合在肝癌、肾癌、子宫内膜癌等众多癌种的领域中既有广泛的参与度显示出较好的抗肿瘤活性以及安全性。目前中晚期癌症治疗已经逐步进入“靶向+免疫”的联合治疗时代，如何找到联合治疗药物的组合最优解以及个体化用药剂量、顺序、疗程等依旧等待我们去研究解决。

【参考文献】

【1】R.S.Finn,K.Gu, X.Chen,et al. Pembrolizumab for previously treated advanced hepatoceller carcinoma: meta-annalysis of the phase 3 KEYNOTE-240and KEYNOTE-394 studies.2022 AACR poster CT222.

【2】Primary results from the phase 3 LEAP-002 study: lenvatinib plus pembrolizumab versus lenvatinib as first-line (1L) therapy for advanced hepatocellular carcinoma (aHCC). 2022 ESMO,LBA34.

【3】Motzer, Robert, et al. "Lenvatinib plus pembrolizumab or everolimus for advanced renal cell carcinoma." New England Journal of Medicine 384.14 (2021): 1289-1300.

【4】Qu J, Mei Q, Liu L, Cheng T, Wang P, Chen L, Zhou J. The progress and challenge of anti-PD-1/PD-L1 immunotherapy in treating non-small cell lung cancer. Ther Adv Med Oncol. 2021 Feb 15;13:1758835921992968. doi: 10.1177/1758835921992968. PMID: 33643442; PMCID: PMC7890731.

【5】Vergote I, Powell MA, Teneriello MG, Miller DS, Garcia AA, Mikheeva ON, Bidzinski M, Cebotaru CL, Dutcus CE, Ren M, Kadowaki T, Funahashi Y, Penson RT. Second-line lenvatinib in patients with recurrent endometrial cancer. Gynecol Oncol. 2020 Mar;156(3):575-582. doi: 10.1016/j.ygyno.2019.12.039. Epub 2020 Jan 17. PMID: 31955859.