ERA药物的肝脏安全性和风险最小化措施综述

ERA药物的肝脏安全性和风险最小化措施综述

李佳彦

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内皮素受体拮抗剂（ERA）药物的肝脏安全性及其风险最小化措施综述

摘要：内皮素-1是最有效的血管收缩剂，内皮素受体拮抗剂自已有多款药物上市，其肝脏安全风险在首款药物波生坦上市时即已收到关注。本文总结了相关安全性风险数据及其风险最小化措施。

关键词：内皮素受体拮抗剂 血管收缩剂

1. 内皮素受体拮抗剂（ERA）的肝脏风险总结

内皮素-1是最有效的血管收缩剂，也是肺动脉高压中血管收缩的关键驱动因素。内皮素受体拮抗剂(ERA)类中的第一种药物波生坦是一种混合的内皮素A和B受体拮抗剂，虽然能有效降低肺动脉压力，但会导致药物性肝损伤(DILI)。使用波生坦时会观察到剂量依赖性转氨酶升高，这可能会发展为严重的肝损伤[1–3]。对于混合拮抗剂西他生坦，在出现致命肝毒性病例报告后，该药物于2010年上市许可被撤销[4]。

目前尚不清楚波生坦和西他生坦为何与DILI相关。胆汁盐输出泵抑制被认为是一种可能的机制；此外，这两种药物的剂量都相对较高，而且与同类药物相比，它们的亲脂性更强，这些因素被认为与肝损伤风险增加有关[5]。Chen M等[5]在分析了164种美国食品药品管理局批准的口服药物的每日剂量和亲脂性等综合因素，发现剂量为100毫克/天且辛醇-水分配系数(logP)>=3的药物具有较高的肝毒性风险(比值比[OR]，14.05；P<0.001)。这定义了“Role of tow”。

在这种潜在的肝毒性背景下，尽管临床前、流行病学和实验研究证据表明内皮素-1水平升高与多种与内皮功能障碍相关的疾病有关，如肝硬化、蛋白尿性肾病、微血管性心绞痛和微血管性中风，但探索ERA在新疾病中的应用的努力仍然因此受限。目前有两种ERA正在针对此类适应症进行后期临床试验（atrasentan and zibotentan）；与旧版ERA相比，这两种药物的建议每日剂量较低，亲脂性较低[6,7]。

如何在更好地优化风险最小化措施，使上市药物能更好地达到风险获益平衡，又最大限度地增加药物地可及性，减轻患者负担，是ETA药物上市要积极面对和讨论的话题。

2. 内皮素受体拮抗剂（ERA）药物警戒措施总结
   1. 波生坦
      1. 风险最小化措施

2002 年，口服双重ETA/ETB受体拮抗剂波生坦在美国和欧洲获得了孤儿药地位和上市许可，此前两项随机对照试验证明了该药物对250名患者的安全性和有效性[8,9]。然而，12.8%的波生坦患者出现肝功能检查异常。在波生坦临床开发计划期间记录的所有病例中，氨基转移酶在几天到9周内恢复到治疗前的水平，没有后遗症，无论是自发的还是在剂量减少或停药后。尽管如此，人们仍然担心波生坦可能导致严重或永久性的肝损伤，特别是因为这种药物的总体经验在批准时仅基于59名患者年。

因此，美国食品药品管理局 (FDA)要求其在说明书中加入“黑框”警告，并要求每月监测肝功能，并且使用REMS（Risk Evaluation and Mitigation Strategy）对其进行管理，尽管该药已经全球上市二十年之久，时至今日REMS并未停止。

2.1.2额外的药物警戒活动

欧洲药品管理局(EMEA)不仅建议在使用波生坦期间密切监测肝功能，还要求在波生坦在欧洲国家启动上市后监测(PMS)项目Tracleer®(Actelion Pharmaceuticals Ltd，瑞士阿尔施维尔)。Tracleer®PMS的目的[10]包括三方面：1) 教育从业人员正确使用波生坦并鼓励报告药物不良反应 (ADR)；2)收集潜在的安全信号，包括临床实践中波生坦治疗期间肝脏氨基转移酶升高的发生率；3)评估在注册研究中开发的算法的实用性和适当性，用于在日常临床实践中管理氨基转移酶升高，包括在适当的情况下重新引入波生坦。这项研究的结果显示：在30个月内，共纳入4,994名患者，占欧洲接受波生坦治疗患者的79%。总共有4,623名患者未接受过治疗；其中352名患者转氨酶升高，粗发病率为7.6%，年发病率为10.1%。由于150名（3.2%）未接受过波生坦治疗的患者转氨酶升高，停用了波生坦。安全性结果在各个亚组和病因中是一致的。新的上市后监测从大多数患者那里获取了有针对性的安全性数据（“潜在安全信号”），并证实临床实践中转氨酶升高的发生率和严重程度与临床试验中报告的相似。这些数据补充了随机对照临床试验的数据，并提供了有关波生坦安全性的重要附加信息。

2.2 司帕生坦

另一个例子是司帕生坦，一种混合内皮素和血管紧张素受体拮抗剂，最近获得了FDA的加速批准，用于治疗免疫球蛋白A(IgA)肾病，因为该药可减少蛋白尿。PROTECT (NCT03762850)是一项针对患有IgAN的成人的随机、双盲、活性对照临床研究，该研究评估了司帕生坦的安全性。反映了202名患者的司帕生坦暴露情况，中位持续时间为73周（最长110周）。结果显示，接受司帕生坦治疗的患者中，有多达2.5%的患者（包括确诊为再次用药的病例）的转氨酶(ALT或AST)升高至正常上限(ULN)的至少3倍。因此，它需要接受肝脏风险评估和缓解策略（REMS）

[11]。

2.3 其它内皮素受体拮抗剂（ERA）药物

临床试验中发现安立生坦不会引起血浆ALT升高（正常参考范围上限的0.3倍），也不会在上市后引起DILI（即使在之前因血浆ALT升高而停用波生坦或西他生坦的患者群中也是如此）[12-13]。因此，尽管安立生坦最初被FDA 出DILI黑框警告，但后来被删除（http://www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/ucm245852）。

一项针对 4894 例肝功能异常患者的荟萃分析显示，波生坦显著增加了肝功能异常的风险，而马西腾坦则没有。[14]

另一款在研药物Zibotentan，申办方则是利用了之前肿瘤临床试验的数据来确定Zibotentan的肝脏安全性。肿瘤学开发计划中的六项全球、双盲、2b期和3期临床试验被汇总起来，以分析肝脏安全性。分析了描述性统计数据、肝脏相关不良事件的比例、肝脏生化参数升高和与基线的变化，并进行了个案评估。结果：共有 1532 名患者接受了Zibotentan治疗，治疗时间为285天（平均），1486 名患者接受了安慰剂治疗，治疗时间为320天（平均）。Zibotentan单药治疗组（22/947名患者，2.3%）和安慰剂单药治疗组（30/881名患者，3.4%）中任何肝脏疾病首选术语的频率相似。接受Zibotentan单药治疗的患者中，共有4名(0.4%)出现ALT升高>5倍ULN，而接受安慰剂治疗的患者中，有8名(0.9%)出现 ALT 升高。在接受Zibotentan治疗且符合潜在Hy’s law标准的7名患者中，没有出现药物性肝损伤病例。结论显示：没有发现接受癌症治疗的患者中存在与Zibotentan相关的肝脏生化变化的证据，这表明ERA的肝毒性是分子依赖性的，并允许探索Zibotentan的新适应症。[15]

3. 总结

药物的风险评估和管理是贯穿于药品全生命周期的活动，对ERA类药物的认识也是一个动态变化的过程。波生坦的的上市前主要研究样本量不大，因此上市后的研究提供了重要安全性数据的补充。其他后续ERA产品也有不同角度的荟萃分析，机制研究等，为了解该类产品的肝脏谱提供了更多证据。而随着临床医生对该类产品风险的进一步了解，也给风险管理带来了进一步便利。

参考文献

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[5] Chen M, Borlak J, Tong W. A Model to predict severity of drug-induced liver injury in humans. Hepatology. 2016 Sep;64(3):931-40. doi: 10.1002/hep.28678. Epub 2016 Jul 27. PMID: 27302180.

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[7] Drugbank Online. Atrasentan. 2021 [cited 2023 Aug 10]. Available from: https://go.drugbank.com/drugs/DB06199

[8] Galiè N, Olschewski H, Oudiz RJ, Torres F, Frost A, Ghofrani HA, Badesch DB, McGoon MD, McLaughlin VV, Roecker EB, Gerber MJ, Dufton C, Wiens BL, Rubin LJ; Ambrisentan in Pulmonary Arterial Hypertension, Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled, Multicenter, Efficacy Studies (ARIES) Group. Ambrisentan for the treatment of pulmonary arterial hypertension: results of the ambrisentan in pulmonary arterial hypertension, randomized, double-blind, placebo-controlled, multicenter, efficacy (ARIES) study 1 and 2. Circulation. 2008 Jun 10;117(23):3010-9. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.107.742510. Epub 2008 May 27. PMID: 18506008.

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[12]Castro G. Effects of the dual endothelin-receptor antagonist bosentan in patients with pulmonary hypertension: a randomized placebo-controlled study [Effects of the dual endothelin-receptor antagonist bosentan in patients with pulmonary hypertension: a randomized placebo-controlled study]. Rev Port Cardiol. 2001 Nov;20(11):1151-2. Portuguese. PMID: 11826707.

[13]Rubin LJ, Badesch DB, Barst RJ, Galie N, Black CM, Keogh A, Pulido T, Frost A, Roux S, Leconte I, Landzberg M, Simonneau G. Bosentan therapy for pulmonary arterial hypertension. N Engl J Med. 2002 Mar 21;346(12):896-903. doi: 10.1056/NEJMoa012212. Erratum in: N Engl J Med 2002 Apr 18;346(16):1258. PMID: 11907289.

[14] Wei A, Gu Z, Li J, et al. Clinical adverse effects of endothelin receptor antagonists: insights from the meta-analysis of 4894 patients from 24 randomized double-blind placebo-controlled clinical trials. J Am Heart Assoc. 2016 Oct 26;5(11). doi: 10.1161/JAHA.116.003896

[15] Fettiplace A, Matis-Mitchell S, Molodetskyi O, Söderbergh M, Oscarsson J, Lin M, Ravikiran S, Billger M, Ambery P. A comprehensive analysis of liver safety across zibotentan oncology trials: knowledge of the past offers new perspectives on the present. Expert Opin Drug Saf. 2024 Apr;23(4):477-486. doi: 10.1080/14740338.2024.2328816. Epub 2024 Mar 24. PMID: 38469902.