NSD蛋白家族（组蛋白赖氨酸甲基化转移酶）在胃癌发生发展中的作用

NSD蛋白家族（组蛋白赖氨酸甲基化转移酶）在胃癌发生发展中的作用

郇通

杭州市第一人民医院病理科  浙江 杭州 310006

【摘要】胃癌作为全球性的健康问题，其发病率及死亡率在不断攀升，对人类健康构成了重大威胁，胃癌发生发展是一个多步骤、多因素参与的复杂过程，涉及多个基因的表达调控及蛋白质的功能改变。近年来，随着分子生物学的快速发展，研究者们逐渐揭开胃癌发生发展的分子机制。NSD（Nuclear Receptor Set Domain）蛋白家族作为一组特定的组蛋白赖氨酸甲基化转移酶，近年来在胃癌的发生发展中的作用引起了广泛关注。NSD蛋白家族主要包括NSD1、NSD2（也称为MMSET或WHSC1）、NSD3等成员，通过特异性地催化组蛋白H3和H4某些赖氨酸残基单、双或三甲基化，影响染色质结构和基因表达。不仅可以直接调节特定基因的转录活性，还能通过影响染色质开放性及转录因子的招募，间接调控基因表达，从而参与细胞增殖、分化、凋亡等多种生物学过程。因此，NSD家族蛋白在维持细胞内环境稳定、调控细胞命运决策中扮演着至关重要的角色。但目前NSD蛋白家族在胃癌中的具体分子机制仍不完全清楚，需要进一步深入研究。本综述旨在综合最新的研究进展，探讨NSD蛋白家族在胃癌发生发展中的作用及其潜在的机制，通过对已有研究资料的分析和整合，以期为胃癌的研究和临床应用提供有价值信息和指导。

【关键词】组蛋白赖氨酸甲基化转移酶；NSD1；NSD2；NSD3；肿瘤

胃癌是一种恶性肿瘤，起源于胃内组织的癌症，因胃内黏膜细胞发生恶性变异和不受控制的增殖而引起，作为全球范围内致死率较高的恶性肿瘤之一，其发病机制至今尚未完全阐明[1]。流行病学显示[2]，胃癌高发年龄在55~70岁，截至2020年，我国胃癌新发病例约47.9万，居所有癌症发病病例数的第3位，其中≥50岁发病人数为43. 8万；死亡病例约37. 4万，居所有癌症死亡病例数的第3位，≥50岁胃癌死亡人数为35. 1万。因此，探究NSD蛋白家族在胃癌中的功能及其调控网络，对于深入理解胃癌的发生发展具有重要意义。随着分子生物学的快速发展，表观遗传学在肿瘤发生发展中逐渐受到关注，表观遗传学是研究细胞和个体遗传表型变化的科学，变化不涉及DNA序列的改变，是通过DNA甲基化、组蛋白修饰等方式调控基因表达[3]。在众多表观遗传修饰中，组蛋白赖氨酸甲基化转移酶通过特定位点的组蛋白甲基化影响染色质结构及基因表达，进而参与细胞周期调控、DNA修复、转录活性调节等多种生物学过程[4]。NSD蛋白家族作为一类特殊的组蛋白赖氨酸甲基化转移酶，在调控基因表达中发挥着关键作用，该家族包括NSD1、NSD2、NSD3等成员，通过特异性地甲基化组蛋白H3第36和第4赖氨酸残基（H3K36me和H3K4me），影响基因的激活或抑制[5]。但目前关于NSD蛋白家族在胃癌发生发展中的具体作用机制，尚未完全明了。本综述旨在深入探讨NSD蛋白家族在胃癌发生发展中的作用机制，现报道如下：

1 NSD蛋白家族在胃癌中的表达及其调控机制

NSD蛋白家族作为一类组蛋白赖氨酸甲基化转移酶，对于胃癌的发生和发展扮演着至关重要角色，通过特定的甲基化作用，调节基因表达，影响细胞的增殖、分化、迁移和凋亡等生命过程[6]。在胃癌的病理生理过程中，NSD蛋白家族的异常表达和功能失调是导致胃癌发展的关键因素之一，NSD蛋白家族的表达水平在胃癌细胞中通常呈现显著上调与其在细胞增殖和抑制凋亡中的作用密切相关。研究显示[7]，NSD1、NSD2和NSD3三种蛋白在多种胃癌细胞系和胃癌组织样本中表达增加，在高度恶性的胃癌样本中更为显著，上调表达模式提示NSD蛋白家族在胃癌的发生发展中起到了促进作用。从分子机制层面来看，NSD蛋白家族通过其甲基转移酶活性，能够特异性地甲基化组蛋白H3的第36位赖氨酸，这一修饰被认为是细胞增殖和分化的关键调控点，甲基化的增加可以导致染色质结构的改变，进而影响特定基因的表达[8]。Yang P等学者[9]在研究发现，NSD2过表达能增强胃癌细胞对抗凋亡信号能力，通过调节Bcl-2等抗凋亡基因的表达，促进胃癌细胞生存。此外，NSD蛋白家族在胃癌中的表达和活性还受到PI3K/Akt信号通路、MAPK信号通路等多种上游信号通路的调控，信号通路激活不仅能够直接上调NSD蛋白家族成员的表达，还能通过其他转录因子或表观遗传调节因子进一步增强NSD蛋白的甲基化活性，形成一个复杂的调控网络，共同促进胃癌的发生和发展[10]。在胃癌发展的后期，NSD蛋白家族的异常活性与肿瘤的侵袭性和转移性密切相关，韩勖等学者[11]在研究中下载高通量基因表达综合（Gene Expression Omnibus，GEO）数据库中的基因芯片数据，通过细胞计数试剂盒8（cell counting kit-8，CCK-8）实验、Transwell侵袭等实验，研究认为NSD蛋白能够通过甲基化修饰调节基质金属蛋白酶（matrix metalloproteinase，MMP）等基因的表达，促进肿瘤细胞外基质的降解和肿瘤细胞的迁移，增加胃癌的侵袭性和转移潜能。

2  NSD蛋白家族在胃癌发生发展中的作用

NSD蛋白家族作为组蛋白赖氨酸甲基化转移酶，对于细胞内的基因表达调控具有至关重要的作用，其通过特异性的催化组蛋白H3和H4的赖氨酸残基甲基化，进而影响染色质结构的开放与闭合状态，对基因的转录活性产生深远影响。研究发现[12]，NSD1和NSD2在胃癌细胞中的过表达会导致肿瘤抑制基因沉默，主要是因为其增加组蛋白H3的K36和K27位点三甲基化水平，促进染色质的高度压缩，阻碍特定肿瘤抑制基因的转录活性，基因表达失调为胃癌细胞的生长提供了遗传学基础，促进了胃癌的发生。李萍等学者[13]对100例胃癌患者进行研究，研究认为NSD蛋白家族通过直接影响组蛋白甲基化状态促进胃癌的发生，与Wnt/β-catenin、JAK/STAT和NF-κB等多种信号通路交互作用，NSD蛋白家族能够影响细胞周期的调控、细胞凋亡的抑制以及炎症反应的激活，进一步促进胃癌细胞的增殖和生长。此外，NSD蛋白家族通过改变组蛋白甲基化模式，会影响细胞外基质的重塑以及肿瘤微环境的建立，为胃癌的侵袭和转移创造有利条件，改变细胞与细胞外基质相互作用的蛋白表达，影响肿瘤细胞的黏附、迁移能力，进而促进肿瘤的局部侵袭和远处转移。

胡培等学者[14]对100例晚期胃癌患者进行研究，研究发现，NSD蛋白家族能够调节参与E-钙黏蛋白（E-cadherin）等细胞间相互作用分子的表达，其下调是促进肿瘤细胞解离和迁移的重要机制。此外，NSD蛋白家族在调控肿瘤微环境方面也起着关键作用，通过改变肿瘤细胞表面分子的表达，影响肿瘤细胞与免疫细胞的相互作用。李倩等学者[15]在研究中指出，NSD蛋白家族能够调节肿瘤细胞表面主要组织相容性复合体（major histocompatibility complex，MHC）分子的表达，影响肿瘤细胞对免疫细胞的可见性，进而影响免疫细胞对肿瘤细胞的识别和清除。组蛋白赖氨酸甲基化转移酶通过影响细胞周期相关基因表达，直接参与肿瘤细胞周期的调控，这一过程涉及p21和p27等细胞周期抑制蛋白表达调节，通过促进蛋白降解，增强肿瘤细胞的增殖和生存能力，为肿瘤的扩散和转移提供了细胞基础[16]。但需注意的是，NSD蛋白家族还通过与其他表观遗传修饰因子（组蛋白去乙酰化酶和DNA甲基化酶）交互作用，形成复杂的调控网络，共同参与肿瘤的侵袭和转移过程，交互作用结果是对肿瘤相关基因表达模式的精细调控，是控制肿瘤细胞迁移、侵袭和转移能力关键基因。

研究数据表明[17]，NSD蛋白家族过表达与胃癌患者不良预后密切相关，在胃癌组织样本中对NSD蛋白家族表达水平的分析显示，高表达NSD蛋白家族与肿瘤的侵袭性特征、高分级以及晚期分期相关联，NSD1和NSD2高表达与肿瘤尺寸、淋巴结转移和远处转移发生有关，也与患者总体生存率和无病生存率显著降低相关，表明NSD蛋白家族的表达水平可作为胃癌预后独立生物标志物。NSD蛋白家族通过其在细胞内甲基化活性，调控与肿瘤生物学行为相关基因，基因调控影响肿瘤增殖、侵袭和转移能力，研究揭示，NSD蛋白家族通过促进肿瘤抑制基因甲基化和沉默，加速肿瘤生长和扩散，因此，NSD蛋白家族的高表达不仅直接影响肿瘤生物学特性，还间接通过影响肿瘤微环境构建，促进胃癌进展[18]。此外，NSD蛋白家族的表达水平与胃癌患者接受的治疗响应之间也存在关联，在接受化疗和放疗胃癌患者中，NSD蛋白家族高表达群体通常表现出较差治疗效果，可能是因为NSD蛋白家族通过其甲基化活性影响了DNA损伤修复机制和细胞凋亡途径，从而降低肿瘤细胞对治疗敏感性[19-20]。因此，NSD蛋白家族的表达水平不仅是胃癌预后的预测因子，也可能是评估治疗效果的重要指标。

3 未来研究方向

目前对NSD蛋白家族在胃癌中具体作用机制的理解仍然有限，虽然已知通过改变组蛋白甲基化模式来调节基因表达，影响肿瘤的发生和进展，但具体是通过哪些下游信号通路实现其效应的，以及这些效应如何在不同类型的胃癌中变化，尚未完全清楚。因此，深入研究NSD蛋白家族如何与胃癌发生发展中关键信号通路（Wnt/β-catenin、JAK/STAT、NF-κB）相互作用，是未来研究的重要方向。关于NSD蛋白家族作为潜在治疗靶点的研究也是未来的一个重要方向，目前对于针对这一家族成员的小分子抑制剂或拮抗剂的开发和评估还处于初期阶段，未来的研究应该着重于开发和测试针对NSD蛋白家族的特异性抑制剂，以及评估这些抑制剂在预防胃癌发展和改善胃癌患者预后方面的潜力。NSD蛋白家族在调控肿瘤微环境方面的作用也值得深入研究，肿瘤微环境的成分，包括免疫细胞、细胞外基质和其他非肿瘤细胞，对胃癌的发展有着重要影响，研究NSD蛋白家族如何通过调节肿瘤微环境中的细胞相互作用和信号传导来促进或抑制胃癌的发展，有助于揭示胃癌的新治疗靶点。

4 小结

NSD蛋白家族作为一组具有重要生物学功能的组蛋白赖氨酸甲基化转移酶，在调控基因表达和维持染色质结构的稳定中发挥着关键作用，随着表观遗传学研究的深入，NSD家族蛋白在多种癌症中异常表达及其功能失调引起的病理效应受到广泛关注。NSD家族蛋白通过其组蛋白赖氨酸甲基化转移酶活性，在胃癌细胞的基因调控网络中扮演重要角色，通过影响胃癌细胞的增殖、迁移和侵袭能力，进而影响胃癌的发生、发展和预后。NSD蛋白家族通过特异性甲基化某些关键基因组蛋白赖氨酸残基，改变这些基因的表达模式，从而影响胃癌细胞的生物学行为，还能通过影响DNA损伤修复机制、细胞周期调控以及细胞死亡途径等多种途径，间接参与胃癌的发展。已有的研究结果强调了其在胃癌生物学行为中的重要性，并指出NSD家族蛋白或其调控网络作为未来研究的重要方向，未来研究需进一步探索NSD蛋白家族的具体功能及其在胃癌中的作用机制，以期发展出基于NSD家族蛋白的新型胃癌治疗策略，为胃癌患者提供更有效的治疗选择。

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基金项目：杭州市医药卫生科技项目（A20210283）