简介:摘要目的分析Alagille综合征(ALGS)患者的临床表现与基因突变特点,以提高该病的认识,丰富基因突变谱。方法将2016年1月至2020年1月西安市儿童医院诊断ALGS的18例患儿纳入研究,分析其临床与生化特点、基因突变和预后情况。对先证者采用肝病相关基因panel或全外显子组的二代测序,并在家系内进行Sanger测序验证;检出的致病基因突变与已知疾病数据库比对,新突变采用相关软件预测其有害性和蛋白结构,并进行致病性评估。结果18例ALGS患儿中男、女各9例,初诊年龄[M(Q1, Q3)]为2.5(1.9,6.8)个月。所有患儿均以胆汁淤积起病,特殊面容15例、蝴蝶椎11例、先天性心脏病10例、角膜后胚胎环5例(16例行眼科检查)、多囊肾1例。共检出14种JAG1基因突变和6种NOTCH2基因突变,包括JAG1基因新突变6种:c.1213delA(p.T405Lfs*7)、c.1270dupG(p.A424Gfs*5)、c.1741dupG(p.A581Gfs*8)、c.3045delC(p.I1016Ffs*20)、c.2000-2A>C和c.625C>A(p.H209N),NOTCH2基因新突变4种:c.6961dupG(p.A2321Gfs*79)、c.518G>T(p.G173V)、c.6157C>T(p.R2053C)和c.710G>A(p.R237Q)。16例患儿随访(37.9±31.5)个月,其中2例死于肝衰竭(1例因误诊胆道闭锁行Kasai术),1例肝移植术后病情好转,余13例内科治疗后病情稳定。结论ALGS表型多样,基因检测有助于确诊。JAG1和NOTCH2基因突变谱丰富且新突变较多。
简介:摘要目的探讨骨髓增生异常综合征(MDS)基因突变特征及突变负荷与患者一般情况、疾病亚型、染色体核型间的关系和临床价值。方法采用高通量测序靶向检测以2016年1月至2019年4月于河南省肿瘤医院就诊的191例MDS患者和9例MDS继发急性髓细胞白血病(SAML)患者的65种血液肿瘤相关基因,分析异常基因特点、突变负荷,及与疾病亚型、染色体核型和患者年龄等的关系。结果共有148例(77.5%)MDS患者发现突变,其中包含47种异常基因和186个突变位点。9例SAML患者均发现基因突变,突变个数显著高于MDS患者(χ2=11.911,P=0.018)。MDS患者检出异常基因中,U2AF1(37.3%)和ASXL1(41.6%)等突变频率较高,且不同异常基因间突变负荷间差异有统计学意义(F=91.946,P<0.001)。不同亚型MDS患者,基因突变个数存在差异,EB-2型基因突变个数最多[(2.2±1.5)个]。在SLD、MLD、EB-1和EB-2中,携带≥3个突变的比例逐渐增高(χ2=52.471,P=0.037)。TP53突变与异常核型相关(rφ=0.177,P=0.019),特别与复杂核型相关(rφ=0.440,P<0.001),而NPM1突变与正常染色体核型相关(rφ=0.173,P=0.024)。30岁以下患者携带突变个数最少,突变个数随着年龄增大而增加,其中60~79岁患者的突变个数最多(P=0.017),表观遗传学相关基因随年龄增长而突变频率增加(P=0.041)。结论MDS相关基因突变特征及其突变负荷与疾病的亚型、染色体核型及患者年龄等临床因素密切相关。
简介:摘要目的对1个常染色体显性多囊肾病(ADPKD)家系进行临床表型分析和致病基因突变检测。方法本研究先证者因“左上颌骨根尖囊肿”于2017年10月10日在东莞市人民医院住院治疗。通过临床表现、影像检查和生化指标等对先证者确诊。采集家系成员及150名健康对照者外周血,通过高通量测序(NGS)法筛选先证者全外显子组突变基因;应用PCR及Sanger测序验证先证者及其家系成员候选突变基因位点,并进一步筛查健康对照者;应用ExAC、dbSNP、HGMD、1000 genomes、ClinVar、PKDB、Mutation Taster和PhyloP数据库及软件进行突变人群频率和生物信息学分析。结果先证者,男,46岁,高血压,尿潜血阳性,血肌酐升高。B超及CT示双侧多囊肾伴左肾结石,多囊肝。测序显示先证者及其二弟、妹妹、女儿和侄女皆存在PKD1基因c.11017-10C>A杂合剪接突变,且150名健康对照者中均未发现该突变。c.11017-10C>A已被dbSNP、ClinVar、HGMD、PKDB和Mutation Taster数据库收录,有害性预测结果为有害,可能导致产生多囊蛋白1(polycystin1,PC1)截短蛋白。结论在中国人群ADPKD家系发现PKD1致病基因突变c.11017-10C>A,拓展了该基因的突变谱。
简介:摘要本研究检测一个常染色体显性遗传马方综合征(MFS)家族中原纤蛋白1(FBN1)基因的突变,并探讨相关表型及其突变筛选的意义。对该家系所有成员进行体格检查和辅助检查,并进行全外显子测序(WES),生物信息学方法筛选致病突变,Sanger测序验证WES的数据可靠性。结果显示,FBN1的错义突变是由于第56外显子中第6806位的T碱基被C碱基替换(c.6806 T>C),导致处于该位置的异亮氨酸被苏氨酸取代(p.Ile2269Thr),此突变在中国汉族人群中尚未报道。该突变与患者的表型密切相关。综上,本研究结果扩大了FBN1的突变谱,有助于进一步研究MFS和MFS相关疾病的分子发病机制。
简介:摘要目的对4个Ⅱ型Waardenburg综合征(WS)患者进行耳聋基因突变筛查,探讨可能的分子遗传学机制。方法回顾性分析2015年8月至2018年12月间就诊于郑州大学第一附属医院遗传与产前诊断中心的4个Ⅱ型WS家系的临床资料。抽取患者及家系成员外周血标本,应用高通量测序技术(next generation sequencing,NGS)对患者进行耳聋基因检测,并对可疑基因突变进行Sanger测序验证和家系验证。结果4例患者均携带SOX10基因杂合突变,突变位点分别为c.355_356insTCAGGCAGCGC、c.1106_1107insTGGGGCCCCCCACACTA、c.511T>C(p.Y171H)、c.91_100del,根据美国医学遗传学与基因组学学会(the Amercian College of Medical Genetics and Genomics,ACMG)制定的变异解读指南,3个移码突变判定为致病突变,1个错义突变判定为可能致病突变。结论应用高通量测序技术可以高效准确地对WS患者进行基因诊断。
简介:摘要目的探讨福建地区先天性甲状腺功能减退症(CH)患儿相关致病基因的突变特点。方法回顾性分析2019年1月至2020年9月116例在福建省妇幼保健院临床确诊的无血缘关系的CH患儿的临床资料,其中女50例,男66例,确诊时平均年龄为(20±10)d。采用靶向外显子组测序技术检测患儿29个甲状腺素合成或甲状腺发育相关基因的突变频率、类型及分布特点。结果在116例CH患儿中,105例共检出351个潜在致病基因突变,检出率为90.5%(105/116);其中,突变频率最高的基因为DUOX2(66.4%,77/116),其次为TG(23.3%,27/116)、DUOXA1(23.3%,27/116)和TPO(12.1%,14/116),均与甲状腺激素合成有关。而这105例患儿中,70例携带双等位基因突变,除3例为甲状腺发育不良相关基因(2例TSHR和1例GLIS3)外,其余的也均与甲状腺激素合成有关,携带率最高的基因为DUOX2(68.8%,59/70),其次是TG(8.6%,6/70)、TPO(4.3%,3/70)、DUOXA2(1.4%,1/70)和DUOXA1(1.4%,1/70)。结论福建地区CH患儿的主要突变基因是参与甲状腺激素合成过程中的关键基因,如DUOX2、TG和TPO。
简介:摘要目的探讨利用循环肿瘤DNA(ctDNA)检测小细胞肺癌(SCLC)基因突变的可行性及其在SCLC患者化疗±放疗中的预后价值。方法纳入2016年7月至2019年11月浙江省肿瘤医院胸部肿瘤内科及胸部肿瘤放疗科收治的共77例SCLC患者,男66例,女11例,中位发病年龄60岁,其中局限期(LS)患者42例,广泛期(ES)患者35例。对患者治疗前的血浆ctDNA进行二代测序(NGS)。分析比较LS和ES患者突变基因和信号通路的差异。根据检测到的体细胞突变,计算血浆肿瘤突变负荷(bTMB)。使用R软件计算bTMB的最优阈值并将患者分为高bTMB组和低bTMB组,使用log-rank检验比较高bTMB组和低bTMB组的无进展生存期(PFS)。结果77例患者中,76例患者血浆中检测到基因突变,ctDNA检测阳性率为98%。在76例患者人群中,突变频率最高的基因分别为TP53(89%)、RB1(70%)、LRP1B(34%)、CREBBP(21%)、MLL3(21%) MLL2(16%)、NOTCH1(13%)、ROS1(13%)、BRCA2(12%)和PTPRD(12%)。LS患者最常见的突变基因为:TP53(90%)、RB1(68%)、LRP1B(24%)、MLL2(22%)和BRCA2(17%);ES患者最常见的突变基因为:TP53(89%)、RB1(71%)、LRP1B(46%)、CREBBP(31%)和MLL3(29%)。NOTCH1和CREBBP基因的突变率在ES患者中(31.4%和22.9%)显著高于LS患者(11.9%和4.8%)(均P<0.05)。信号通路分析显示,ES患者携带更多NOTCH通路基因变异。在LS患者中,高bTMB组(≥ 6.96个突变/Mb)的患者较低bTMB组(<6.96个突变/Mb)的患者PFS更长(P=0.033);而在ES患者中未显示出这种差异。结论血浆ctDNA测序检测出与既往文献报道类似的SCLC基因突变谱,ctDNA可以作为研究SCLC基因组学的工具;ES-SCLC和LS-SCLC的基因突变频谱存在差异;bTMB在接受放化疗治疗的LS-SCLC中具有潜在的预后预测价值。
简介:基于基因芯片技术对心肌钙蛋白(cTnI)基因上的突变进行了分析.针对外显子上的突变特征设计了特异性探针,制备了可以同时检测cTnI基因上第3,5,7,8外显子突变的低密度基因芯片.对每一个外显子,设计了2条5'端标记荧光的寡核苷酸链,一条模拟野生型序列,另一条模拟突变型序列,将二者混合起来模拟杂合子序列.经过实验条件的优化,制作的芯片可以灵敏、特异地检测cTnI基因外显子上的突变.结果表明,该芯片检测突变正配错配区别明显,荧光强度比值符合理论估计(正中碱基错配的信号强度是完全正配信号强度的50%左右).经进一步对芯片优化后,该芯片有望在家族性肥厚型心肌病的研究和诊断中得到应用.