简介:[摘要]嵌合抗原受体T(CAR-T)细胞治疗被认为是治疗复发或难治性肿瘤,特别是血液系统恶性肿瘤的有效方法。尽管最初批准的抗CD19 CAR-T疗法取得了令人印象深刻的结果,但也经历了高复发率和耐药性等挫折,促使人们需要发现更有效的工程CAR-T细胞用于治疗。CAR-T细胞在结构和制造方面的创新导致了疗效和持久性的显著改善,特别是随着第四代CAR-T细胞的发展。与免疫调节剂配对,第四代和下一代CAR-T细胞的使用将不会因为细胞毒效应而受到限制,将成为克服肿瘤微环境的有效工具。本文综述了CAR-T细胞结构在胞外区、跨膜区和胞内区的最新变化,结合创新的制造技术和改进的细胞来源,展望了CAR-T细胞治疗的未来发展前景。
简介:摘要:肿瘤免疫治疗开启了癌症治疗的新纪元,其中CAR-T免疫细胞疗法成为了肿瘤免疫治疗的热点领域。本文从全球及中国角度对CAR-T细胞治疗领域的关键技术CAR-T细胞制备进行研究,从技术发展趋势、技术发展路线两方面对CAR-T的制备相关技术的主要分支领域进行深入研究。
简介:摘要:临床治疗的应用是对CAR-T技术的有效性检验,本文从技术发展趋势、重点专利分析两方面对CAR-T细胞临床治疗应用的关键技术进行梳理分析,期望对未来CAR-T细胞临床治疗的研究提供新思路。
简介:摘要:伴随着嵌合抗原受体( CAR) 修饰的T 细胞,即CAR-T 细胞治疗策略进入人们的研究方向,它逐渐成为一种十分具有前景的免疫治疗的新策略。CAR-T细胞免疫疗法通过在体外对T细胞的改造,增加一种能够特异性的识别肿瘤抗原的CAR,以此提高对肿瘤的特异性的杀伤作用。这种免疫细胞疗法具有靶向性好,杀伤力强的优点,它还能使T细胞不依赖MHC分子进行有效的活化和增殖,是一种非常有效的免疫杀伤新策略。本文将对CAR的构成,CAR-T细胞免疫疗法的基本原理和CAR-T细胞的制备方面进行介绍,并着重概述近几年CAR-T细胞免疫疗法在各类肿瘤治疗中的运用。
简介:摘要:以检索的CAR-T细胞疗法的关键技术——安全性控制的国内外专利为基础,对该领域的技术发展趋势和主要申请人进行了梳理,旨在为该领域的研发提供参考。
简介:摘要目的构建靶向肿瘤间质癌相关成纤维细胞活化蛋白(fibroblast activation protein,FAP)的第2代和第4代CAR-T细胞,并比较两者在体内外的性能差异。方法ELISA检测CAR-T细胞的细胞因子分泌情况;手工计数检测其增殖存活能力;Transwell迁移试验检测其趋化性能;流式细胞术检测其亚型分布;荧光素酶生物发光法检测其杀伤效率;小鼠肺癌转移模型评估其安全性和有效性。结果第2代h4BBz CAR-T细胞的CAR表达率为(74.280±4.384)%,第4代h4BBz-7.19 CAR-T为(67.220±4.013)%;h4BBz-7.19 CAR-T细胞能够分泌IL-7和CCL19,使其在体外的增殖能力和趋化能力较h4BBz CAR-T细胞强,存活能力相当。在亚型分布中,两种CAR表达率在CD4+ T细胞群和CD8+ T细胞群中均无显著性差异,但h4BBz-7.19 CAR-T细胞中的Naive和T记忆干细胞(T memory stem cell, TSCM)亚群在CD4+ T细胞群或CD8+ T细胞群中所占比例均较h4BBz CAR-T细胞高。在杀伤试验中,h4BBz-7.19 CAR-T细胞在低效靶比时显示出较h4BBz CAR-T细胞更强的杀伤效率(效靶比为1∶1、2∶1、5∶1、10∶1、20∶1时的P值分别为:P1∶1=0.004、P2∶1=0.000 6、P5∶1<0.000 1、P10∶1=0.022、P20∶1=0.116),且其T细胞表面免疫抑制分子PD-1的表达水平较h4BBz CAR-T细胞低。在NOG小鼠肺癌转移模型中,h4BBz-7.19 CAR-T组小鼠的肿瘤生长较对照组缓慢,其生存时间更长(P=0.003 8),且对小鼠体重和脏器无影响。结论本研究构建的靶向FAP的第4代CAR-T细胞通过分泌IL-7和CCL19增强增殖存活、渗透趋化和特异性杀伤活性,并可在一定程度上通过改善肿瘤免疫抑制性微环境以延缓肿瘤生长、延长生存时间,从而为其在临床上的应用提供参考。
简介:摘要目的探讨人源化B细胞成熟抗原(BCMA)嵌合抗原受体T细胞(CAR-T细胞)治疗鼠源BCMA CAR-T后疾病再进展的难治性多发性骨髓瘤(RRMM)患者临床疗效及安全性。方法采集两例患者自体外周血单个核细胞,制备BCMA CAR-T细胞,FC方案(氟达拉滨+环磷酰胺)预处理后分别予鼠源/人源化BCMA CAR-T细胞输注。输注后监测CAR-T细胞扩增、细胞因子变化及不良反应。体外试验检测鼠源/人源化BCMA CAR-T转染效率、对MM细胞株的杀伤活力及炎症细胞因子释放水平。结果例1及例2输注鼠源CAR-T后3个月分别为完全缓解(CR)及疾病稳定(SD)。16个月及18个月后出现疾病再进展,且例1出现髓外病变,输注人源化BCMA CAR-T细胞挽救治疗后,分别达到部分缓解(PR)及非常好的部分缓解(VGPR)的疗效,例1髓外病变4个月消失。两例患者在人源化BCMA CAR-T细胞治疗期间,CAR-T细胞体内扩增峰值、体内持续时间均较鼠源输注期间水平升高。人源化BCMA CAR-T治疗期间IL-6、IL-8、IFN-γ、IL-10及TNF-α峰值高于鼠源CAR-T峰值。两例患者输注鼠源CAR-T期间细胞因子释放综合征(CRS)均为1级,无神经系统毒性(ICANS);人源化CAR-T治疗例1 CRS为3级,ICANS为2级,支持对症治疗后好转,例2 CRS 2级,无ICANS发生。体外试验证实48 h效靶比为1∶1时,人源化BCMA CAR-T、鼠源CAR-T细胞分别与例1、例2患者共培养,BCMA+肿瘤细胞残余比例分别为(17.38±5.18)%对(28.27±4.58)%、(13.25±1.62)%对(22.77±1.77)%,人源化BCMA-CAR-T对原代MM的细胞毒作用优于鼠源CAR-T细胞(P<0.001),且IFN-γ、TNF-α及IL-6释放水平均高于鼠源CAR-T细胞(P值均<0.001)。结论鼠源BCMA CAR-T治疗后复发进展的RRMM患者再次输注人源BCMA CAR-T可能有效且安全性可控。
简介:摘要目的探讨人源化B细胞成熟抗原(BCMA)嵌合抗原受体T细胞(CAR-T细胞)治疗鼠源BCMA CAR-T后疾病再进展的难治性多发性骨髓瘤(RRMM)患者临床疗效及安全性。方法采集两例患者自体外周血单个核细胞,制备BCMA CAR-T细胞,FC方案(氟达拉滨+环磷酰胺)预处理后分别予鼠源/人源化BCMA CAR-T细胞输注。输注后监测CAR-T细胞扩增、细胞因子变化及不良反应。体外试验检测鼠源/人源化BCMA CAR-T转染效率、对MM细胞株的杀伤活力及炎症细胞因子释放水平。结果例1及例2输注鼠源CAR-T后3个月分别为完全缓解(CR)及疾病稳定(SD)。16个月及18个月后出现疾病再进展,且例1出现髓外病变,输注人源化BCMA CAR-T细胞挽救治疗后,分别达到部分缓解(PR)及非常好的部分缓解(VGPR)的疗效,例1髓外病变4个月消失。两例患者在人源化BCMA CAR-T细胞治疗期间,CAR-T细胞体内扩增峰值、体内持续时间均较鼠源输注期间水平升高。人源化BCMA CAR-T治疗期间IL-6、IL-8、IFN-γ、IL-10及TNF-α峰值高于鼠源CAR-T峰值。两例患者输注鼠源CAR-T期间细胞因子释放综合征(CRS)均为1级,无神经系统毒性(ICANS);人源化CAR-T治疗例1 CRS为3级,ICANS为2级,支持对症治疗后好转,例2 CRS 2级,无ICANS发生。体外试验证实48 h效靶比为1∶1时,人源化BCMA CAR-T、鼠源CAR-T细胞分别与例1、例2患者共培养,BCMA+肿瘤细胞残余比例分别为(17.38±5.18)%对(28.27±4.58)%、(13.25±1.62)%对(22.77±1.77)%,人源化BCMA-CAR-T对原代MM的细胞毒作用优于鼠源CAR-T细胞(P<0.001),且IFN-γ、TNF-α及IL-6释放水平均高于鼠源CAR-T细胞(P值均<0.001)。结论鼠源BCMA CAR-T治疗后复发进展的RRMM患者再次输注人源BCMA CAR-T可能有效且安全性可控。
简介:摘要 目的 总结20例复发难治性DLBCL患者行CAR-T 细胞治疗的不良反应护理经验。方法 对20例患者进行细胞输注前、中、后病情观察、CRS护理、CAR-T相关性脑病护理。结果 20例患者均在CAR-T回输后发生不同成度的CRS。13例为轻度(≤2级),7例为重度(≥3级),1例出现严重并发症死亡。结论 CAR-T细胞免疫治疗后不良反应的观察和护理,正确实施护理措施,可有效减少不良反应的发生.