吉西他滨联合奥沙利铂治疗晚期胆囊癌临床对照研究

【摘要】 目的：观察吉西他滨（（GEM）联合奥沙利铂（OXA）组成的GEM0X方案治疗晚期胆囊癌的有效性和安全性。方法：晚期胆囊癌33例随机分成两组，观察组17例采用GEMOX方案，对照组16例采用FAP（氟尿嘧啶+阿霉素+顺铂）联合化疗，分别观察和评价其疗效和毒性。结果：观察组部分缓解（PR）5例，无变化（SD）7例，进展（PD）5例，有效率（CR+PR）为29.4％；对照组PR 4例，SD 6例，PD 5例，有效率为25.0％，两组差异无统计学意义（P>0.05）。观察组与对照组Ⅲ/Ⅳ级中性粒细胞下降分别为3例（17.6%）、6例（37.5%），Ⅲ/Ⅳ级血小板下降分别为2例（11.8%）、1例（6.25%），Ⅲ/Ⅳ级恶心呕吐分别为2例（11.8%）、7例（43.8%）。结论：吉西他滨联合奥沙利铂组成的GEMOX方案静脉化疗对于晚期胆囊癌的疗效与FAP组相当，但毒副反应较轻，患者易于耐受。

【关键词】 晚期胆囊癌；吉西他滨；奥沙利铂；化学治疗

原发性胆囊癌的发病率在消化道肿瘤中占第5位，恶性程度高，症状不典型，发现时多为晚期[1]，手术切除率低[2]，对放化疗敏感性差，预后较差。我科自2004年6月~2008年5月期间，将33例晚期胆囊癌患者随机分成两组，分别予吉西他滨（GEM）联合奥沙利铂（OXA）方案和FAP（氟尿嘧啶+阿霉素+顺铂）方案进行化疗。

1 资料和方法

1.1 一般资料 33例中男14例，女19例；年龄38~73岁，中位年龄56.6岁。按（UICC1997国际分期标准）全部病例均经病理及影像学检查确诊为原发性胆囊癌Ⅳ期，预计生存时间>3个月。其中初诊即为原发性胆囊癌伴肝或腹腔转移13例，术后复发肝或腹腔多发转移20例，有可供评价的肿瘤病灶，Karnofsky评分≥60分，无化疗禁忌证。33例患者随机分成两组，观察组17例，男8例，女9例；年龄38~70岁，中位年龄55岁；对照组16例，男6例，女10例；年龄40~73岁，中位年龄57岁，两组性别、年龄、病程等指标相似，经统计学处理具有可比性（P>0.05）。

1.2 治疗方法 观察组17例给予吉西他滨1000 mg/m2及奥沙利铂85 mg/m2静脉滴注，d1、d8。对照组16例给予阿霉素（ADM） 30 mg/m2静推，d1；氟尿嘧啶（5-FU）500 mg/m2持续静滴，d1~d5；DDP 25 mg/m2静滴，d1~d3。每3周1个疗程，每2个疗程结束作疗效评价，如疗效评价为PD，则终止化疗。共化疗2~6个疗程。化疗前常规预防性应用5-HT3受体拮抗剂止吐治疗；如出现Ⅲ、Ⅳ度白细胞降低，给予粒细胞集落刺激因子（G-CSF）治疗。

1.3 评价标准 所有患者化疗过程中均常规行血常规、肝肾功能、心电图等检查。疗效评价，相应进行B超和螺旋CT等检查。客观疗效按照RECIST标准评价，分为完全缓解（CR）、部分缓解（PR）、无变化（SD）、和进展（PD），以CR+PR为有效，有效者4周后再次检查确认。毒副反应按照美国NCICTC标准评价和判断，分为0~Ⅳ度。

1.4 统计学方法 采用SPSS 11.0软件作统计处理，计数资料采用χ2检验，以P<0.05表示差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 临床疗效 全组均完成化疗，按照RECIST标准，两组均无CR患者，观察组获得PR 5例，SD7例，PD 5例，有效率为29.4%；对照组PR 4例，SD6例，PD5例，有效率为25.0%，两组有效率比较差异无统计学意义（P>0.05）。

2.2 毒副反应 见表1。两组常见的毒副反应为骨髓毒性和消化道反应，观察组的毒副反应较对照组轻。骨髓毒性以中性粒细胞和血小板下降为主，其中Ⅲ/Ⅳ级中性粒细胞下降分别为3例（17.6%）、6例（37.5%），Ⅲ/Ⅳ级血小板下降分别为2例（11.8%）、1例（6.25%）；消化道反应中以恶心呕吐多见，Ⅲ/Ⅳ级恶心呕吐分别为2例（11.8%）、7例（43.8%）。观察组出现全身皮疹，伴显著瘙痒有3例（17.6%）。两组均未见化疗后明显肝、肾、心功能损害，无1例因毒副反应死亡。

3 讨 论

胆囊癌是胆道系统最常见的肿瘤，年发病率为（2.5~4.4）/10万，老年妇女是高发人群，病理组织学以腺癌为主[3]，术后5 年生存率低于5%[4]。非手术治疗中药物化疗是治疗胆囊癌患者的重要手段，常用的化疗药物主要有5-Fu、ADM、DDP、丝裂霉素（MMC）及亚硝脲类等。据Takada等研究资料表明，胆囊癌化疗以5-Fu为主，联合使用丝裂霉素和阿霉素有一定疗效，肿瘤缓解率为10%~38%，能延长生存期[5-7]。国内缺少化疗方面大规模临床研究，无标准方案可寻。有报道HELF方案（HCPT，VP-16，CF，5-FU）联合干扰素治疗晚期胆囊癌有效率25%[8]。吉西他滨是新一代抗代谢类的核苷类抗肿瘤药物，主要通过干扰DNA的合成过程来阻止癌细胞的复制，使肿瘤生长减慢或停止，由于其独特的作用机制产生高效抗肿瘤活性，具有广谱抗癌作用，临床已证实吉西他滨对晚期转移性非小细胞肺癌、胰腺癌、膀胱癌、卵巢癌、乳腺癌、小细胞肺癌、头颈部肿瘤等有较高的有效率[9]。由于胆囊和胰腺的外分泌腺有共同的胚胎起源，所以 Malik 和 Gallardo 等将其用于胆囊癌的治疗，并取得了较好的效果[10-11]。奥沙利铂是继顺铂和卡铂之后的第3代铂类化合物，抑制DNA的作用强烈，且结合速度较顺铂和卡铂快10倍以上，结合更牢固，细胞毒作用更强，而消化道毒性和肾毒性均低于顺铂[12]。我们在使用GEM0X方案FAP方案和治疗晚期胆囊癌时，其有效率分别为29.4%和25.0%，两组之间差异无统计学意义。GEM0X方案未显示取得更高的肿瘤缓解率，但在毒副反应方面GEM0X组的消化道毒性及中性粒细胞减少明显低于FAP组，患者易于耐受，安全性高，值得进一步的研究和探索。

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