生物制药注射用水工艺的质量控制趋势分析

生物制药注射用水工艺的质量控制趋势分析

赵格艺

哈三联制药有限公司150000

【摘要】目的：针对生物制药活动中的注射用水质量控制工作展开研究，确定质量相关指标的控制趋势变动，以此来强化制水管理工作，提升生物制药管控水平。方法：主要对生物制药所使用的注射水的四种质量控制指标进行分析，具体有微生物限度、总有机碳、电导率与酸碱度。结果：根据检测可知，注射用水的酸碱度范围在5.0到7.0间，在25℃的温度条件下，电导率数值低于等于1.3μS/cm，总有机碳含量比药典标准低，并未超过0.50mg/L，实施微生物限度检查工作之后，并未在注射用水中检查出酵母菌、霉菌与细菌，四项质量指标都能够达到相应的质量标准，同时注射用水的质量在2年之内的时间可保持稳定趋势。结论：完成与注射用水质量相关的检测工作之后，可确定其使用的制水系统并无问题，运行情况稳定，能够提供生物制药环节所需的注射用水，可帮助保障生物制药活动的安全性。

【关键词】生物制药；注射用水工艺；质量控制；趋势

生物制药是当前的制药方式之一，其需要使用专门的水，主要分为注射用水与纯化水。制备注射用水时，需要先获取纯化水，通过蒸馏器对其实施蒸馏处理。在生物制药的生产活动中，注射用水对最终的制药成果可起到直接性的影响，其经常会被当做稀释剂、溶剂与药品的成分来使用，同时也能够发挥出清洁剂的作用，所需的容器与制备设备也比较简单。在控制注射用水的质量时，可参考相关的质量标准，以此来减少注射用水应用过程中的问题。根据我国药品生产质量规范要求，相关单位需针对原水以及制药所用水展开定期的水质监测工作，同时记录监测信息。在实际生物制药生产活动中，注射用水大多是即取即用的，在一些情况下，质量检测工作无法及时开展，药品质量控制活动中也会因此而形成不可控问题。因此需要在日常检测的基础上，对制水系统做好检查工作，本文主要对这种注射用水的相关质量指标变动趋势进行分析，质量趋势变动研究过程如下：

1材料与方法

1.1一般材料

氯化钾，分析纯；pH标准缓冲液。制水系统；pHS一3C型pH计；DDS-307型电导率仪；Sievers900型TOC分析仪；HTY-300微生物限度过滤系统。

1.2方法

检测周期2017年到2018年，共计104周。每周选取总送水口和总回水口的注射用水作为检测样本，按照《中华人民共和国药典》“注射用水检查”，分别对其pH、电导率、TOC和微生物限度等重要质量指标进行检测。

pH：注射用水的pH标准范围应为5．0—7．0。

电导率：测定25℃注射用水的电导率值，其标准规定为不大于限度值1．3μS／cm。

TOC：注射用水的TOC的质量浓度应不高于0．50mg／L。

检测微生物限度时主要通过薄膜过滤法来实现，滤膜孔径需要低于或者等于0.45μm，直径尺寸为50mm，主要检测注射用水中的酵母菌、霉菌与细菌数量，均应低于10cfu/100mL。

2结果

pH注射用水总送水口和总回水口样本的pH均在《中华人民共和国药典》规定标准范围5．0～7．0内。总送水口I-MR控制图显示，2018年检测的pH有52批次与2017年52批次pH相比，整体均值由2017年的pH6．2下降为2018年的pH6．1，pH波动范围由(5．5～6．8)缩小至(5．6—6．5)；总回水口l-MR控制图显示，2018年pH有52批次与2017年52批次的pH相比，整体均值由pH6．2下降为pH6．1，pH波动范围由(5．7～6．7)略微扩大至(5．5—6．6)。

在25℃检测注射用水总送水口和总回水口样本的电导率均在1．3~μS／cm限度内，2018年总送水口的电导率52批次与2017年52批次相比，整体均值均为1．0μS／cm，电导率波动范围由0．6～1．3μS／cm缩小至0．7～1．3μS／cm。2018年总出水口电导率与2017年整体均值均为1．0μS／cm，电导率波动范围与总送水口的结果相同，但2018年电导率检测结果趋势更为稳定。

2018年TOC值的波动范围由2017年的0～0．07mg／L大至0～0．13mg／L，但远低于《中华人民共和国药典))规定的≤0．50mg／L的标准。其中2017年有2批次超出正常范围，为0．14mg／L和0．06mg／L，2015年有2批次超出正常范围，为0．16mg／L和0．17mg／L。注射用水TOC检测结果显示，2018年52批次的TOC质量浓度与2017年52批次的相比，整体均值两者基本一致，

通过对2017年和2018年注射用水系统总送水口和总回水口104批次微生物的检测，均未检出细菌、霉菌和酵母菌。

对104周注射用水系统总送水口和总回水口样本检测的结果显示：pH均在5．0～7．0范围内；25℃电导率均<1．3μS／cm，各种离子的含量都在较低的水平，制备的注射用水受各种可导电阴、阳离子杂质污染的程度也较低；TOC质量浓度均低于0．50mg／L，但在两年的检测结果中出现数个批次超出正常值范围，表明制水系统可能存在化学或微生物污染的风险，及时对该系统进行保养、清洁消毒处理并加强对操作人员的培训后，检测值均趋于下降并稳定；细菌、霉菌和酵母菌均未检出，表明制水系统从设计到运行对微生物控制状态良好，微生物污染的风险极低。两年的注射用水各重要指标检测值均符合《中华人民共和国药典》规定的标准要求，表明该研究的注射用水系统运行正常，生产的注射用水符合国家标准要求，为生物制药的应用提供了安全保证。2017-2018年注射用水检测样本t检验结果见表1。

3讨论

生物制药工作需要注射用这种重要的原辅材料，而在使用其他类型的辅料或者原料之前，制药单位往往会先对其开展检定工作，因此不会出现质量不过关等情况，但是注射用水在制药中的使用量比较大，在多个环节都需使用，因此大部分制药单位都通过使用管道使注射用水保持连续流动的状态，以此来达到随时获取随时使用的目的，开展相应的质量检测工作时，又无法落实实时检测活动，对注射用水的不溶性微粒以及微生物限度进行检测时，均需要先进行取样而后才能检测，因此很多情况下，无法及时确定这种水的质量是否达标。因此本文针对定期抽样检测注射用水的工作展开研究，可以以周为周期对其多项指标开展检测，除了本文研究的四种之外，还可检测亚硝酸盐、硝酸盐、不挥发物以及重金属等项目，通过以动态化的方式确定质量变动趋势，来确定制水系统的实际使用情况，及时发现纠偏限与警戒限等负面趋势，强化日常观察与抽样检验工作，实现全面检查制水装置的工作目标，发现制水质量问题后，及时找出形成原因，调整制水系统，并对其他制水质量问题进行预防。

总之，生物制药的质量要求日益严格化，制水质量保障工作也极具重要意义，相关单位还应继续完善现有的制水质量检测体系，以此来给生物制药活动提供质量稳定的注射用水。

参考文献

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