他汀类药物联合西地那非治疗肺动脉高压的Meta分析

他汀类药物联合西地那非治疗肺动脉高压的Meta分析

张海明

农垦牡丹江管理局中心医院，老年病科，邮编：158300

摘要：目的：他汀类药物联合西地那非治疗肺动脉高压（PAH）的疗效系统评价为临床应用提供了循证医学证据。方法：采用基于计算机的搜索方法，搜索他汀类药物联合西地那非治疗PAH的随机临床试验，检索Pubmed、康健外文数据库、中国知网、万方及维普数据库上的相关他汀类药物和西地那非单独或联合治疗PAH的随机对照试验，其中将RCT用他汀类药物或空白对照组作为对照组，并与西地那非联合作为实验组，康健外文医学期刊文献数据库实验文献使用jadad量表来评估符合纳入标准的文件的质量，并使用Cochrance协作网络的RevMan5.3软件进行Meta分析。结果：共纳入10个RCT，593例他汀类药物联合西地那非治疗肺动脉高压患者符合纳入标准。Meta分析显示，与对照组相比，用西地那非和他汀治疗PAH患者的心脏指数、C-反应蛋白和N末端B型利钠肽的差异具有统计学意义（P＜0.00001）。结论：西地那非治疗PAH时，联合他汀类药物对患者的疗效更为显著。

在使用西地那非的基础上加用他汀类药物，对患者有更显著的疗效。

关键词：他汀类药物；西地那非；肺动脉高压；Meta分析。

近年来，研究发现他汀类药物除了高脂血症外，还对血管有许多药理作用。如改善血管内皮细胞的功能，增加细胞对血管扩张物质的敏感性从而使血管扩张。[1]其中有学者发现他汀类药物可通过抗增殖和抗炎机制诱导内皮型一氧化氮（NO）的表达。研究还表明，血小板衍生生长因子诱导的肺动脉平滑肌细胞异常增殖是肺动脉高压（PAH）的病因，而他汀类药物可抑制上述过程中的细胞迁移和增殖，达到治疗疾病的目的。并且还发现他汀类具有抗炎作用并抑制炎症因子诱导的PAH。

另外，Meta分析显示他汀类药物可以通过多种途径改善慢性阻塞性肺疾病引起的PAH症状，这可能与NO，内皮素-1（ET-1）和炎症因子有关。这些研究表明，他汀类药物对PAH的治疗具有良好的临床应用前景。目前，以西地那非为主要药物，他汀类药物对PAH的辅助治疗疗效和安全性评价的研究较少，因此通过广泛收集他汀类药物与西地那非联合治疗PAH随机对照临床实验文献，对上述两种药物在治疗PAH方面的疗效进行评估，为临床应用提供了循证医学证据。

1、资料与方法

1.1研究对象

检索Pubmed、康健外文数据库、中国知网、万方及维普数据库上的相关他汀类药物和西地那非单独或联合治疗PAH的随机对照试验，其中将RCT用他汀类药物或空白对照组作为对照组，并与西地那非联合作为实验组。

1.1.1研究人群中的所有参与者都明确诊断为PAH疾病。[2]静息时测量的平均肺动脉压力>25mmHg，所有患者均接受他汀类药物联合西地那非治疗。

1.1.2干预措施他汀类药物与西地那非联合治疗PAH。

1.1.3文献排除标准：（1）文献内容为非RCT；（2）文献的内容不使用安慰剂和他汀类药物联合西地那非;或者两者的组合都不能用于治疗PAH;（3）不完整的文献资料或数据不可用。

1.2评价文献质量和提取数据

Jaadad量表用于评估纳入文献的质量，评分分为0?5分，低质量研究≤2分，高质量研究3?5分。

1.3统计学处理方法

所有的文献的统计分析使用Cochrance协作网络提供的Revman5.3软件进行。对纳入研究的异质性进行测试，并根据测试结果选择效应模型。当研究之间的异质性过大时，可以使用Meta回归、亚组分析或敏感性分析来确定异质性的来源。

2、结果

2.1.文献检索结果

初步检索2016年10月获得的103篇有关他汀类药物联合西地那非治疗PAH的参考文献。阅读文献标题和摘要，不包括文献综述、重复文献、不完整资料、非RCT研究和动物实验。[3]阅读全文后，获得了10篇文章。

2.2Meta分析结果

2.2.1mPAP中有5个RCT以mPAP作为疗效评估。数据提取合并后。与对照组相比，PAH患者mPAP下降1.49mmHg。表明实验组在降低患者mPAP方面存在显着性差异，并且在对照组的基础上，合用汀类药物有显着效果。

2.2.2共有6项关于6MWD的临床研究报告了6MWD的变化，数据被合并后，与对照组相比，联合用药治疗后PAH患者6MWD平均增加32.66m。

2.2.3CI中有2项RCT来比较治疗前后CI的变化，并且在数据组织完成后，与对照组相比，联合治疗组患者的CI增加0.27。两项RCT的均一性较高。因此，综合结果具有较好的稳定性。

2.2.4总共2个sPAP报告了sPAP的变化。只有两项RCT比较sPAP，且异质性较大，所以合并结果的稳定性不高。

2.2.5CRP共有5项临床研究比较了CRP的浓度变化。与对照组相比，联合用药组患者的CRP平均降低了5.37mg?L-1。

3、讨论

PAH是一种慢性疾病，由多种因素造成的肺动脉压持续升高引起，最终导致右心衰竭和死亡。平滑肌细胞异常增生、ET-1升高以及血管内皮功能障碍引起的NO水平下降、炎症反应、血管收缩因子增加、血栓形成等病因。

在这项Meta分析中，mPAP降低了1.49mmHg，但当P=0.05时，差异在统计学上很小。然而，SPAP与对照组之间的差异为3.77mmHg，但差异无统计学意义。[4]因此，西地那非与他汀治疗PAH疗效的这两项评估需要进一步对高质量随机对照试验进行Meta分析。6MWD广泛用于运动耐量的临床评估，对治疗效果具有显着的临床意义。在上述Meta分析中，患者平均6MWD增加了32.66m，差异有统计学意义。也就是说，联合使用该药物比单独使用其中一种药物好。

总之，西地那非加他汀可降低PAH患者的mPAP、RVSD和CRP，并增加患者的6MWD、CI。西地那非治疗PAH时，联合他汀类药物对患者的疗效更为显著。参考文献：

[1]吕继红.他汀类药物的药理作用和临床应用[J].临床合理用药杂志,2016,4(11):70.

[2]郑泽琪,李宾公,王梦洪,等.阿托伐他汀联合西地那非治疗肺动脉高压的临床研究[J].临床心血管病杂志,2015,27(5):352-354.

[3]席海龙,万红梅,席锦蓉,等.西地那非联合氟伐他汀治疗肺动脉高压的疗效[J].南昌大学学报医学版,2015，78(10):48-50.

[4]郑磊,柳志红.西地那非治疗肺动脉高压[J].中日友好医院学报,2017,21(2):113-115.