结直肠癌肿瘤干细胞的研究进展

结直肠癌肿瘤干细胞的研究进展

杨鸣1邓明明

杨鸣1邓明明2

（1绵阳市人民医院消化内科四川绵阳621000；2泸州医学院附属医院消化内科四川泸州646000）

【摘要】自肿瘤干细胞（CSC）学说的提出以来，越来越多的研究支持肿瘤中存在肿瘤干细胞，肿瘤干细胞是肿瘤增殖、转移、复发及耐药性产生的主要原因。结直肠癌中肿瘤干细胞的发现为今后治愈结直肠癌提供了新的途径和新方法。近年来国外关于结直肠癌肿瘤干细胞的来源、分选鉴定以及表面标记物方面的研究已经取得了一些进展。

【关键词】结直肠癌；肿瘤干细胞；研究进展；表面标记物

【中图分类号】R735.3【文献标识码】A【文章编号】2095-1752（2014）26-0271-02

TheProgressoftheResearchofColorectalCancerstemCells

YANGMing，DENGMingming

1、DePartmentofGastroenterology,thePeoPle’shosPitalofMianyang

2、DePartmentofGastroenterology,theAffiliatedHosPital,LuzhouMedicalCollege

【Abstract】MoreandmorestudyssuPPortthecancerstemcells(CSCs)reallyexistinneoPlasmsincethetheoryhasbeenProPosed,anditisthemainreasonoftumourinitiaton,metastasis,recurrenceandresistancetodrugs.ThefindingofColorectalcancerstemcellbringsusnewwaysandmethodstocureColorectalcancerinthefuture.Inrecentyearsthestudysabouttheorigin,identificationandsurfacemakerofColorectalcancerstemcellshavegotsomeProgress.

【Keywords】ColorectalcancerCancerstemcellsresearchProgresssurfacemarker

结直肠癌(Colorectalcancer)是最常见的消化系统恶性肿瘤之一，临床上发现实施了外科手术的结直肠癌患者远期预后不佳的主要原因是术后的癌细胞的转移和肿瘤复发所导致。近十多年来，经过许多的基础研究发现，肿瘤组织中存在极少量细胞亚群，使肿瘤在体内不断扩大或转移形成新的肿瘤[1-3]，其对放化疗具有较强的耐受性，故称之为肿瘤干细胞（Cancerstemcells,CSCs）。医学界曾经一直认为肿瘤生长是所有肿瘤细胞增殖的结果。尽管肿瘤干细胞的研究目前仍处于初步阶段，但肿瘤干细胞是肿瘤发生、发展及转移的重要因素已是不争的事实。

1肿瘤干细胞来源

肿瘤干细胞来源近年来一直是生命医学研究的热点之一，较多的学者认为肿瘤干细胞可能起源于正常组织干细胞的突变，因为肿瘤干细胞和干细胞有相同的起源，只有干细胞才具有足够的寿命累积突变形成肿瘤干细胞，这一学说得到了更多的证据支持，国外学者Bonnet等研究发现白细胞干细胞的表面标记和造血干细胞均为CD34+[4]。但有学者认为肿瘤干细胞是正常体细胞突变而来，也有学者认为是来源于祖细胞突变，甚至有学者认为肿瘤是干细胞和其他细胞融合的结。

2结直肠癌肿瘤干细胞的分选鉴定

结直肠癌肿瘤干细胞是消化系统中最早发现的肿瘤干细胞。目前研究结直肠癌肿瘤干细胞的重点之一为如何从肿瘤组织中分选和鉴定出肿瘤干细胞，对进一步研究肿瘤形成的机制及肿瘤预防、早期诊断治疗和预防复发意义重大。

结直肠癌肿瘤干细胞的分选方法有体外培养分选、免疫学分选以及功能学分选等。目前最为常用的是免疫学分选法，免疫学分选法根据分选仪器的不同可分为荧光活化细胞分选(fluorescenceactivatedcellsorting,FACS)和磁性活化细胞分选（magneticactivatedcellsorting,MACS），两者均需依赖肿瘤表面标志分子的识别。

3结直肠癌肿瘤干细胞生物标志物

荧光活化细胞分选和磁性活化细胞分选均需依赖对结直肠癌干细胞表面标志物的识别，故寻找大肠癌干细胞的特异性表面标志物对分离鉴别结直肠癌肿瘤干细胞有十分重要的意义，目前已经发现的具有特异性结肠癌肿瘤干细胞表面标志物有CD133、CD44、CD166、富含亮氨酸重复单位的D蛋白偶联受体5（Lgr5）和乙醛脱氢酶1等。

CD133

CD133最早在1997年以AC133抗原的形式被发现[5]，CD133蛋白是一种位于多种正常干细胞与肿瘤干细胞细胞膜上的糖多肽。通过动物还有模型的研究，发现CD133不仅仅表达于干细胞，而是广泛表达于成年鼠和人的正常结肠上皮细胞。目前CD133能否作为鉴定结直肠癌肿瘤干细胞的标志受到了争议。

CD44

人类CD44基因位于11号染色体短臂13区上，CD44是一种细胞表面黏附分子（CAM），其正常功能是介导淋巴细胞的归巢、淋巴细胞向炎症部位和黏膜相关淋巴组织归位以及作为受体识别透明质酸和胶原蛋白Ⅰ、Ⅱ等，它具有黏附特性，能促进肿瘤细胞的浸润性生长，与肿瘤的发生、发展、复发和转移关系密切[6]。

CD166

CD166又称活化的白细胞黏附分子（activatedleukocytecelladhesionmolecule,ALCAM），属于IgG超家族的一种跨膜分子。CD166已被证实在前列腺癌、乳腺癌、恶性黑色素瘤、食管癌中表达增加，在肿瘤浸润和转移中具有重要地位。CD166过表达可以促进肿瘤细胞的增殖，与肿瘤的侵袭和预后差相关[7]。

D蛋白偶联受体5(Lgr5)

最新研究显示，富含亮氨酸重复单位的G蛋白偶联受体5(Lgr5)可能是正常结肠干细胞和结肠癌干细胞的另外一个生物标志物[8]，Lgr5的表达可能是人类正常结肠干细胞和结肠癌干细胞的最特异的生物标志，并与结肠癌的转移、复发以及患者的预后密切相关。

乙醛脱氢酶1(ALDH1)

ALDH1是乙醛脱氢酶（aldehydedehydrogenase,ALDH）家族之一，是最近发现结直肠肿瘤干细胞的分子标记之一，ALDH1主要表达于结肠黏膜陷窝干细胞富集的区域以及侵袭前沿[9]，近来被认为是一个有前景的肿瘤干细胞标志物，同时认为是乳腺癌、头颈部鳞状细胞癌、肺癌、前列腺癌、胰腺癌、眼癌的通用标志物[10]。

4结肠癌肿瘤干细胞的研究展望

肿瘤干细胞是目前生命科学研究的前沿热点，但是国内外关于结直肠癌肿瘤干细胞的治疗的研究目前处在起步阶段，结直肠癌肿瘤干细胞研究中遇到许多难点尚未解决，例如结直肠癌肿瘤干细胞、癌细胞和成体干细胞的关系,结直肠癌干细胞是否来源于正常干细胞需进一步实验验证，分选和鉴定结直肠癌肿瘤干细胞今后是否能找到更好、更简便的方法，如何找到更具特异性肿瘤干细胞标志物分离出单个结直肠癌肿瘤干细胞，从而早期诊断结直肠癌，另外结直肠癌干细胞的信号传导机制尚未研究清楚，是否能够发明针对结直肠癌肿瘤干细胞的特异性药物而不损伤正常细胞，是人类彻底根治结直肠癌的希望所在。

参考文献

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[3]ReyaT，MorrisonsJ，ClarkeMF，eta1.Stemcells，cancer，andcancerstemcells[J]．Nature，2001，414：105．

[4]BonnetD，DickLE．HumanacutemyeloidleukemiaisorganizedasahierarchythatoriginatesfromaPrimitivehematoPoieticcell［J］．NatMed，1997，3(7)∶730-737.

[5]YinAH，MiragliaS，ZanjaniED，eta1．AC133，anovelmarkerforhumanhematoPoietiestemandProgenitorcells[J]．Blood，1997，9O(12)：5002-5012．

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[8]BarkerN，vanEsJH，KuiPersJ，etal．IdentificationofstemcellsinsmallintestineandcolonbymarkergeneLgr5［J］．Nature，2007，449(7165)∶1003-1007.

[9]GinestierC,HurMH,Charafe-JauffretE,etal.ALDH1isamarkerofnormalandMalignanthumanmammarrystemcellsandaPredictorofPoorclinicaloutcome[J].CellStemCell，2007，1(5)：555-567．

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