再认土霉素的分离及药理性能

再认土霉素的分离及药理性能

吴士军

(石家庄华北制药股份有限公司，河北石家庄050015)

中图分类号：R961文献标识码：A文章编号：1673-0992（2010）05－174-01

摘要：由于人们对土霉素认识的模糊惯性，重新认识土霉素的药理特性及有关分离流程，对于科学生产、合理用药有其重要意义。

关键词:土霉素；分离方法；不良反应；药理性能；注射液

土霉素片为广谱抑菌剂，许多立克次体属、支原体属、衣原体属、螺旋体对土霉素片敏感。肠球菌属对其耐药。其他如放线菌属、炭疽杆菌、单核细胞增多性李斯特菌、梭状芽孢杆菌、奴卡菌属、弧菌、布鲁菌属、弯曲杆菌、耶尔森菌等对土霉素片亦较敏感。多年来由于土霉素和四环素类的广泛应用，临床常见病原菌对土霉素耐药现象严重，包括葡萄球菌等革兰阳性菌及多数革兰阴性杆菌。土霉素片与四环素类抗生素的不同品种之间存在交叉耐药。土霉素片作用机制为药物能特异性与细菌核糖体30S亚基的A位置结合，抑制肽链的增长和影响细菌蛋白质的合成。鉴于人们对土霉素认识的模糊性重新认识土霉素的特性，监管分离流程、科学生产、合理用药有其重要意义

一、净化夜中土霉素的分离方法

一种从土霉素净化液中分离土霉素的方法，它是将土霉素净化液精密过虑，得到的澄清液上柱，用大孔强酸性苯乙烯系阳离子交换树脂进行离子交换，土霉素被吸附，吸附出水加氧化钙浆或可溶性钙盐溶液，生成草酸钙沉淀，经固液分离后得到成品草酸钙，滤液进行废水处理，吸附柱中的树脂饱和后，用0.85-2.5％氨水作为脱附液，脱附液用稀盐酸调至pH4.7-4.9土霉素的等电点，使土霉素结晶析出，经离心机固液分离后得到粗土霉素和母液。本发明的方法操作简单，提高了土霉素的收率，回收率达到99.9％，减少了氨水的用量，回收了草酸，降低了废水的COD和NH3-N的含量，废水更容易处理，从而降低了土霉素生产的总成本。

另一种是从土霉素净化液中回收草酸的方法。

一种从土霉素净化液中回收草酸的方法，它是将土霉素净化液精密过滤，得到澄清液，然后，在吸附柱中装入经常规预处理后的弱碱性离子交换树脂，澄清液上柱吸附，使溶液流经树脂，草酸被吸附，吸附出水进入后续的工序：加氨水调至土霉素等电点，使土霉素结晶析出，最后，将氨水作为吸附了土霉素的离子交换树脂柱的脱附液，脱附出水为草酸铵溶液，草酸得到回收。采用本发明方法，草酸的回收率为89-93.6％，吸附出水后道工序氨水的用量减少80％，原土霉素废水中土霉素的回收率约为80％，由于氨竞争吸附减少，现废水中土霉素的回收率可提高到95％，使得土霉素废水的治理难度大大减少。本发明方法简单易行，树脂可以重复使用，成本低。

二、土霉素片药理与作用

土霉素片为半合成广谱青霉素类药，抗菌谱及抗菌活性与氨苄西林基本相同，土霉素片但其耐酸性较氨苄西林强，土霉素片其杀菌作用优于氨苄西林，但不能用于脑膜炎的治疗。半衰期约为61.3分钟。土霉素片在酸性条件下稳定，胃肠道吸收率达90%，土霉素片较氨苄西林吸收更迅速完全，除对志贺菌效果较氨苄西林差以外，其余效果相似。

土霉素片杀菌作用强，穿透细胞壁的能力也强。土霉素片口服后药物分子中的内酰胺基立即水解生成肽键，迅速和菌体内的转肽酶结合使之失活，土霉素片切断了菌体依靠转肽酶合成糖肽用来建造细胞壁的唯一途径，土霉素片使细菌细胞迅速成为球形体而破裂溶解，菌体终于因细胞壁损失水份不断渗透而胀裂死亡。对大多数致病的G+菌和G-菌(包括球菌和杆菌)均有强大的抑菌和杀菌作用。其中对溶血性链球菌，布氏杆菌，沙门氏菌和肠球菌等中度或轻度敏感。土霉素片血液透析能清除部分药物，但腹膜透析无清除本品的作用。

土霉素片敏感菌：链球菌A、B、C、F、G和非分组型、单核细胞增多性李斯特菌、白喉杆菌、奈瑟脑膜炎双球菌、百日咳杆菌、产气荚膜杆菌属、丙酸杆菌、消化链球菌、牛链球菌、沙门菌、真细菌属、放线菌、钩端螺旋体、梅毒螺旋体。

三、土霉素用药的一般不良反应

1.消化系统：胃肠道症状如恶心、呕吐、上腹不适、腹胀、腹泻，偶有胰腺炎、食管炎和食管溃疡的报道，多发生于服药后立即卧床的患者。

2.肝毒性：通常为脂肪肝变性，妊娠期妇女、原有肾功能损害的患者易发生肝毒性，但肝毒性亦可发生于并无上述情况的患者。

3.过敏反应：多为斑丘疹和红斑，此外可见荨麻疹、血管神经性水肿、过敏性紫癜、心包炎以及系统性红斑狼疮加重，表皮剥脱性皮炎并不常见。偶有过敏性休克和哮喘发生。某些用四环素的患者日晒时有光敏现象。所以，应建议患者不要直接暴露于阳光或紫外线下，一旦皮肤有红斑则立即停药。

4.血液系统：偶可引起溶血性贫血、血小板减少、中性粒细胞减少和嗜酸粒细胞减少。

5.中枢神经系统：偶可致良性颅内压增高，可表现为头痛、呕吐、视神经乳头水肿等。

6.肾毒性：原有显著肾功能损害的患者可能发生氮质血症加重、高磷酸血症和酸中毒。

7.二重感染:长期应用本品可发生耐药金黄色葡萄球菌、革兰阴性杆菌和真菌等的消化道、呼吸道和尿路感染，严重者可致败血症。

8.地霉素可沉积在牙齿和骨骼中，致牙齿产生不同程度的变色黄染、牙釉质发育不良及龋齿，并可致骨骼发育不良。

9.应用地霉素可使人体内正常菌群减少，导致维生素B缺乏，真菌繁殖，出现口干、咽痛、口角炎和舌炎等。

四、运用土霉素注意事项

1.交叉过敏反应：对一种四环素类药物呈现过敏者可对本品呈现过敏。

2.对诊断的干扰：

(1)测定尿邻苯二酚胺（Hingerty法）浓度时，由于本品对荧光的干扰，可使测定结果偏高。

(2)土霉素可使碱性磷酸酶、血尿素氮、血清淀粉酶、血清胆红素、血清氨基转移酶（AST、ALT）的测定值升高。

3.长期用药应定期检查血常规以及肝、肾功能。

4.口服地霉素时，应饮用足量（约240ml）水，避免食道溃疡和减少胃肠道刺激症状。

5.地霉素宜空腹口服，即餐前1小时或餐后2小时服用，避免食物对吸收的影响。

6.下列情况存在时须慎用或避免应用：

(1)由于土霉素可致肝损害，因此原有肝病者不宜用此类药物。

(2)由于土霉素可加重氮质血症，已有肾功能损害不宜应用此类药物，如确有指征应用时须慎重考虑，并调整剂量。

7.治疗性病时，如怀疑同时合并梅毒螺旋体感染，用药前须行暗视野显微镜检查及血清学检查，后者每月1次，至少4次。

五、土霉素注射液的产生

土霉素碱因口服吸收少，且含较多量差向化合物已慢慢的不再口服使用，现普遍使用土霉素注射液。美国Pfizer公司最早开发出长效土霉素注射液，其商品名为“得米先”。最近几年来国内也成功的研制出了长效土霉素注射液，并且被《中华人民共和国兽药质量标准》2003年版收载，有10％和20％两种规格含量的土霉素注射液。

土霉素碱极微溶于水，可溶于甲醇、乙醇、丙酮及丙二醇，在空气中还较为稳定，但其制剂在酸性或者碱性条件下，遇热或长时间存放都容易变色或沉淀、甚至颜色变成黑色，并且伴有析出，由此效价降低而达不到理想的治疗的效果。这是因为土霉素的水溶液通过叉向异构反应、脱水反应、水解反应及氧化反应进行分解，在酸性条件下C6上的羟基与C5a上的氢发生反式消去反应，会生产橙黄色脱水物，而在碱性条件下则生成内脂结构的异构体，会变成暗黑色或黑色。当pH值为2.0左右时，土霉素注射液在0℃时能保存30天左右，pH值为8.5左右时，只能保存7天左右，而药典规定的pH值范围则在8.0～9.0。这对大多的生产厂家都是个很大的困扰。现在所研究的复方长效土霉素注射液，是在原土霉素注射液的基础上溶入了增效剂、抗原虫药及解热镇痛药等，不仅产品质量稳定，同时也提高了药效。

土霉素原料药在市场竞争中的最大优势是价格低廉，因此，多年来它大量用于畜禽药及饲料添加剂。近年来我国养殖业快速发展，饲料工业已成为我国发展最快的产业之一，20世纪90年代初，全国饲料产量为3500万吨，现在已超过1亿吨。由于我国目前仍为发展中国家，市场对产品的价格十分敏感，低价产品的市场销路较好。因此，在众多抗生素品种中，价格最低的土霉素今后将会在我国大量用于畜禽用药及饲料添加剂中，预计这方面的需求会不断增长，成为土霉素的主要市场。