抗结肠炎药美沙拉嗪的合成改进研究

抗结肠炎药美沙拉嗪的合成改进研究

金英

金英

四平市政府投资项目服务中心136000

［摘要］本研究中美沙拉嗪的合成以水杨酸为原料，采用浓硝酸/冰醋酸作为硝化剂，合成5-硝基水杨酸，再用铁粉还原制得。该抗结肠炎药美沙拉嗪合成的技术路线，相比传统的合成路线要简易得多，不仅其对设备腐蚀性小，反应条件温和，而且收率高，很适合工业化生产。

［关键词］美沙拉嗪；合成；研究；5－硝基水杨酸

StudyontheimprovementofthesynthesisofanticolitisdrugandtheUnitedStates

JinYing

SipingCityHallinvestmentprojectservicecenter136000

[Abstract]：Inthisstudy,thesynthesisoftheChineseandAmericansaladwithsalicylicacidasrawmaterial,usingconcentratednitricacid/glacialaceticacidasanitrificationagent,5-nitroacid,andthenironpowderreduction.Thetechnologyrouteforthesynthesisoftheanticolitisdrugismoresimplethanthetraditionalsyntheticroute,whichissuitableforindustrialproduction.

[Keywords]：Ussalad;Synthesis；Research；5-Nitrosalicylicacid

美沙拉嗪(Mesalazine)，又被称为马沙拉嗪，即5-氨基水杨酸(5-ASA)，为治疗溃疡性结肠炎常用药物柳氮磺吡啶(SASP)的活性成分，可在轻中度溃疡性结肠炎以及溃疡性结肠炎的维持治疗中使用，对肠粘膜的炎症起显著抑制作用，对有炎症的肠壁的结缔组织效果更佳[1]。本研究以水杨酸等为原料，采用浓硝酸/冰醋酸作为硝化剂，合成5-硝基水杨酸；再用铁粉还原制得。

美沙拉嗪的合成方法较多，其主要制备方法包括了3种：一是采用Kolbe合成法合成，二是水杨酸重氮化和偶氮反应后还原合成，三是采用硝基还原法进行合成。这些合成方法都有各自的优点和存在，对现代大规模进行工业化生产产生了一定程度的影响。（1）Kolbe合成法：该方法的优点咋爱与对环境污染较小，并且收率较高，其不足之处在于对生产设备的要求较高，反应需要进行高压操作，最麻烦的是氨基苯酚属于有毒制作原料，并且该方法对分离提纯有着非常严格的要求；（2）水杨酸重氮化合偶氮反应还原法的优点在于操作方便、收率高，但其明显的短处是反应中使用的苯胺毒性较大，环境污染较大；（3）硝基还原法与前两众合成办法相比，其优势明显，适用于更广的范围，由于该方法在原料上较易获取，且生产成本上比前二者都要低，具有一定的实用价值[2,3]。

本文在制作合成美沙拉嗪的流程上，即吸收传统的混酸（浓硫酸+浓硝酸）法合成的优点基础上进行了一定改进，改进后的合成路线路更加简便，操作简单，条件温和，收率更高，适合工业的规模化生产，合成路线如图1所示。

图1美沙拉嗪的合成路线图

1材料与方法

1.1仪器

显微熔点测定仪(WＲX－4型，上海易测仪器设备有限公司生产)，三用紫外仪（2F－2型，上海市安亭电子仪器厂生产)；集热式恒温加热磁力搅拌器（DF－101B型，巩义市予华仪器有限责任公司生产）；紫外可见分光光计（TU-1950系列，北京普析通用仪器有限责任公司生产）；精密酸度计（pHS-2C型，上海精科雷磁厂生产)；JA1003N电子精密天平（JA1003N，上海佑科仪器仪表有限公司生产）；JULABO实验室温度控制器（优莱博技术（北京）有限公司生产）。

1.2药品

浓硝酸、冰醋酸、浓盐酸、亚硫酸氢钠、乙腈、甲醇、氢氧化钠、磷酸二氢铵、磷酸、水杨酸、铁粉、无水碳酸钠。

2实验方法与结果

2.15－硝基水杨酸的制备

材料准备：100mL三颈烧瓶中分别依次加入水杨酸6.9g和水20mL。然后安装回流装置，然后（1）加热搅拌温度至50～55℃时，固体全溶。缓慢滴加9mL68﹪硝酸和1g冰醋酸的混合液，边滴加边搅拌。（2）将温度控温在70～75℃，反应2h左右，停止反应，然后将反应液倒入60mL水中，并置于冰水浴，等到固体成功析出后进行过滤，然后对滤饼使用热水进行重结晶。

结果得到干燥得淡黄色结晶性粉末约7.60g，产率为82.9﹪，mp．233.5～235.7℃。

2.2美沙拉嗪的合成

将浓度在36﹪～38﹪的1.5mL浓盐酸与25ml水依次加入到100mL三颈烧瓶中。然后：（1）安装回流装置，加热至温度约60℃，然后将4.2g铁粉的1/3量加入，并加热回流，3～4min后体系将产生气泡，然后将3.05g5-硝基水杨酸的1/3量加入到烧瓶，并搅拌5min左右。再将剩余的铁粉与5-硝基水杨酸氛围2批，每隔5min加入上述体系中。（2）当温度升高到95～100℃，反应在1.5h左右，反应停止反应，趁热采用氢氧化钠对溶液pH进行调节，当固体析出时，进行抽滤，并采用蒸馏水对滤饼进行冲洗，2次。（3）滤液为橘黄色，采用pH试纸检测，确定为碱性后将0.35g保险粉加入到滤液中，搅拌均匀后，对pH值进行调节，当pH为6时，绿叶中晶体开始析出，当pH降至3～4，则大量固体析出。（4）待冷却结晶后，进行抽滤，将滤液摒弃，在滤饼中加入50ml热水溶解，然后加入NaHSO30.15g搅拌，然后加入活性炭适量，加热约5min，然后进行抽滤，使用热水对滤饼进行洗涤，并将其迅速置于烧杯，用冷水浴结晶，然后进行抽滤与干燥。

结果获得白色的针状晶体约1.76g，产率69.02﹪，mp．283.0～286.5℃。

3讨论

3.1硝化反应

需要注意的是在实验过程中，硝酸用量不能过多，因为随着反应温度越高，副产物增多，会导致产率下降．多余的硝酸在加热时分解放出二氧化氮，同时增加了副产物的生成．另外，要对反应时间做好恰到好处的把握。当温度大于90℃时，副反应增加，且体系呈棕黑色，导致产品纯度大大降低．若反应时间太短，则大部分产物为3-位取代产物．若反应温度低于65℃，反应缓慢，收率较低[4]。

3.2还原反应

在这个阶段，制备美沙拉嗪时，pH值的调节具有非常重要的意义，因为若调节不恰当将会造成产率降低。由于采用Fe+HCl还原后产生的铁泥呈粘稠状，因此易在抽滤过程中发生堵塞，降低抽滤速率。而盐酸的作用是保险粉使还原更彻底，NaOH使产品成钠盐，待溶于水中后分离更容易，后用硫酸酸化使产品析出[5]。此外，应注意的是美沙拉嗪在冷水中并不溶解，而溶于热水，并在热乙醇、醋酸中微溶，溶于四氢呋喃与CCl4。

4结语

本文研究的主要内容是“改进传统的合成办法”对传统的混酸，即浓硫酸与浓硝酸法合成美沙拉嗪进行了改进，该合成路线中，将浓硝酸、冰醋酸作为了硝化剂，有效合成了5-硝基水杨酸这一中间体，并且在盐酸条件下，通过铁粉的使用还原得到美沙拉嗪。研究这种合成路线的意义和价值在于，该合成方法相比传统混酸合成，操作简单，对设备腐蚀较小，且反应的条件温和，容易掌控，而产率较高．加上浓硝酸、冰醋酸和水杨酸的价格低廉，因此较为适合工业规模化生产。

参考文献

[1]肖梦媛.美沙拉嗪实验室合成方法研究[J].科教导刊(上旬刊),2013,(6):186-187.

[2]李继,于海涛,王莉,等.离子色谱法测定奥沙拉嗪钠原料药中甲磺酸的含量[J].药物分析杂志,2013,(8):1359-1361.

[3]孟江平,郑霞.抗结肠炎药美沙拉嗪的合成改进研究[J].重庆文理学院学报(社会科学版),2013,(5):73-75.

[4]范一楠.抗结肠炎药美沙拉嗪的合成改进研究[J].科技致富向导,2015,(2):213.

[5]许崇摇,韦贵云,黄兴振.药物化学实验合成美沙拉嗪的方法改进[J].中国医药科学,2014,(16):42-43.