PPARγ启动子甲基化与冠心病之间相关性的研究进展

PPARγ启动子甲基化与冠心病之间相关性的研究进展

燕诗琪

（新疆医科大学新疆乌鲁木齐830011）

【摘要】冠心病是一种复杂的多因素疾病，动脉粥样硬化是冠心病发生发展的中心环节，炎症和氧化应激反应是其主要病理机制。近年来发现DNA甲基化异常可能调控抗炎及抗氧化应激反应过程。核转录因子PPARγ因具有抗炎和抗氧化作用成为冠心病研究的热点，研究PPARγ启动子甲基化与冠心病的相关性，本文就PPARγ启动子甲基化与冠心病之间的相关性进行简单综述，旨在更深入的了解动脉粥样硬化的表观遗传学机制，为寻找冠心病新的治疗方法提供一定的理论基础。

【关键词】PPARγ；DNA甲基化；冠心病

【中图分类号】R541.4【文献标识码】A【文章编号】2095-1752（2018）15-0007-02

随着社会发展，冠心病的发病率和患病率逐年升高，且病死率居高不下。目前主要治疗方式有药物治疗和冠脉介入治疗以及外科搭桥术，虽然患者的存活率和生活质量明显提高，但是现今还没有有效的方法治疗冠心病。因此寻找有效的治疗靶点并以具此研发新的治疗手段迫在眉睫。表观遗传学作为联系基因和环境因素的一个重要桥梁，表观遗传学在冠心病的病变过程中起着重要作用。在之前的研究中，发现过氧化物酶体增殖物激活受体γ(PPARγ)与冠心病的治疗有密切的相关性，可以作为治疗冠心病的一个方面。现就PPARγ启动子甲基化与冠心病之间的相关性的研究现状综述如下。

1.PPARγ概述

1.1PPARγ的结构与基因多态性

PPAR是一类配体激活的核激素受体家族，包含三种不同的亚型：PPARα、PPArβ/δ、PPARγ，所有的PPAR亚型有相似的结构，通过与不同的配体结合发挥转录调节作用。PPARγ是PPAR家族的一员。PPARγ有四个功能区：A/B区，此区N末端含有一个配体非依赖性的活性功能区，主要功能是实现PPAR的磷酸化；C区，能够识别靶基因DNA启动子区特定序列(AGGTCA)并与其结合；D区，是辅因子（辅激活因子和辅抑制因子）结合区；E/F区，有配体依赖性活性功能区，负责配体特异性识别和PPAR与靶基因结合的活性，此区负责靶基因转录所需的辅因子的募集。在有PPARγ配体存在时，PPARγ与配体结合后能够与含有9-cis的视黄醇类X受体结合形成异源二聚体，并且识别靶基因DNA上的PPAR效应区(PPRE)并与其结合，进而调节靶基因的表达[1]。在没有配体的情况下，PPARγ与PPRE的抑制蛋白SMRT和NcoR结合不能发挥转录调节作用。PPARγ的激动剂与受体结合时，抑制蛋白SMRT和NcoR与PPARγ脱离，而p300/CBP和SRC、p160等共激活因子招募到PPARγ处形成复合物，激活转录[2]，PPARγ的靶基因多种多样，包括NF-κB、STAT3、SOD2、MMP等，作用广泛。

1.2PPARγ的作用机制

近年来研究证实，PPARγ激动剂有明显的抗炎症和抗氧化应激的作用，并且能够有效的缓解动脉粥样硬化[3]。在早期动脉硬化病变中PPARγ在血管平滑肌细胞中高表达，在粥样病变中PPARγ表达与巨噬细胞水平平行[4]。一方面，PPARγ激动剂罗格列酮可以促进原始的单核细胞转变为激活的巨噬细胞M2，M2型巨噬细胞有抗炎症和促进损伤修复的功能，在抗动脉粥样硬化过程中起作用。另一方面，在巨噬细胞激活时，PPARγ的表达明显上调，并且能够抑制激活蛋白1（AP-1）和NF-κB等，进而抑制炎症因子IL-1β、IL-6、TNFα等的产生[5]。因此，在动脉粥样硬化过程中，PPARγ激活能够通过调控炎症反应起到抗动脉粥样硬化的作用。之前实验证明，PPARγ的激动剂能够抑制血管平滑肌细胞的增殖和迁移，显著缩小小鼠的心梗面积，抑制非梗死区心肌细胞的凋亡，作用机制与PPARγ的抗炎作用相关[3,6]。在抗氧化应激反应方面，PPARγ同样有重要作用，PPARγ能够调控心肌细胞中SOD2和CAT的表达，促进线粒体中MnSOD2等抗氧化酶的表达进而增强心脏的抗氧化应激能力[7]。另外，PPARγ还能够降低MMP-9基因的表达进而影响血管平滑肌细胞的迁移维持斑块的稳定。综上所述，PPARγ具有很重要的抗动脉粥样硬化作用，几乎参与动脉粥样硬化病程的各个方面。

2.PPARγ甲基化

PPARγ能是一种受表观遗传学调控的转录因子，如乙酰化和DNA甲基化。表观遗传学修饰包括DNA甲基化、组蛋白甲基化、组蛋白和非组蛋白的乙酰化、以及小分子RNA修饰等方面，其中DNA甲基化是表观遗传修饰的主要方面。在哺乳动物中，DNA甲基化是指以S-腺苷甲基供体在DNA的胞嘧啶的第五位碳原子上连接上甲基基团，这一反应主要发生在DNA上的CpG岛，在启动子区时，能够造成基因沉默。对于DNA甲基化的研究最早集中在癌症领域，密集的CpG岛甲基化和基因启动子上的特有系列通过招募转录抑制因子介导下游基因的转录抑制。除了直接抑制基因表达，DNA甲基化还能够通过调控微小RNA影响机体的许多重要的生理病理过程。近年来通过改变甲基化的方法达到治疗疾病的目的已经逐渐引起研究者的注意：美国FDA早已批准Pharmion开发的甲基化酶抑制剂维达扎(Vidaza，阿扎胞苷5-azacytidine)上市，用于治疗骨髓增生异常综合症（myelodysplasticsyndrome，MDS)，MGIPharma公司也推出了同类药Dacogen(5-aza-2'-deoxycytidine,商品名：地西他滨decitabine)也获得FDA批准，这提示我们DNA甲基化可能是治疗冠心病的一个重要研究方向，而且已有研究证明PPARγ基因的启动子区能发生甲基化修饰。

在PPARγ的启动子区，靠近转录起始位点附近没有典型的TATA盒结构，但是富含大量的CpG位点。而CpG位点极易受甲基化调控这提示我们，PPARγ启动子区可能发生甲基化。内脏脂肪含量较高时，能够检测到PPARγ的异常甲基化。在NIH3T3细胞中，甲基化抑制剂5-aza-cytidine会增加PPARγ的表达，证明甲基化能够影响PPARγ的表达[8]。敲除DNA甲基化转移酶DNMT1和CpG甲基化结合蛋白2（MeCP2）能抑制PPARγ表达的下调缓解纤维化[3,8]。更令人振奋的是，在人的血液中能够检测到PPARγ启动子的甲基化[9]，这样对于检测PPARγ甲基化的可操作性提供了保证，同时提示我们PPARγ甲基化还可以作为冠心病的一个便利标记物。

3.展望

目前PPARγ甲基化与冠心病之间的相关性已成为当代研究的热点，而PPARγ甲基化可以作为冠心病的一个便利标记物；然而尚处于起步阶段，更多的作用机制和影响因素还有待进一步阐释。将来，还须通过开展更多临床研究来检验其对心血管疾病的治疗价值。

【参考文献】

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