扶正化瘀胶囊联合恩替卡韦片治疗乙肝后肝硬化的回顾性研究

扶正化瘀胶囊联合恩替卡韦片治疗乙肝后肝硬化的回顾性研究

樊琴叶军薛冬英

樊琴叶军薛冬英

（上海中医药大学附属普陀医院感染科上海200062）

【摘要】目的：通过回顾性调查，分析扶正化瘀胶囊联合恩替卡韦片对乙肝后肝硬化患者血清透明质酸含量及其MELD评分的影响。方法：通过对2013年1月1日至2014年12月30日上海中医药大学附属普陀医院肝炎门诊、肝炎病房收治的117例乙肝后肝硬化患者的回顾性研究，分别观察治疗组（扶正化瘀胶囊联合恩替卡韦）与观察组（恩替卡韦）治疗对乙肝后肝硬化患者的多项血清学指标以及对MELD评分的影响，并分析年龄、血脂等因素与MELD评分下降的关系。结果：治疗组与观察组均能有效改善患者肝功能、HBV-DNA指标。治疗组能更显著地改善患者HA、MELD评分。仅年龄与饮酒史这两个因素对MELD评分的影响有统计学意义。结论：扶正化瘀胶囊联合恩替卡韦片治疗乙型肝炎后肝硬化，能显著降低患者血清透明质酸含量及MELD评分。明确年龄、饮酒史、中医药治疗是影响乙肝后肝硬化预后的主要因素。

【关键词】乙肝后肝硬化；扶正化瘀胶囊；回顾性研究

【中图分类号】R256.4【文献标识码】B【文章编号】2095-1752（2016）16-0344-03

乙肝后肝硬化是一种常见的慢性肝病。寻找有效的方法阻止或逆转肝硬化，对改善患者的预后有重要意义。目前尚无确切的方法逆转硬变肝脏的结构异常。

中医认为肝硬化的主要病机[1]是脾气虚弱、肝络瘀滞、肺肾功能失调，属本虚标实、虚实夹杂之证。应根据不同阶段患者所表现出的不同症状而辩证施治，从而改善患者的肝功能，调节患者整体的免疫功能，防治肝硬化及其并发症的出现。

本研究旨在通过扶正化瘀胶囊联合恩替卡韦治疗乙肝后肝硬化患者，进一步证实扶正化瘀胶囊改善血清透明质酸的疗效，明确该药对乙肝后肝硬化患者MELD评分的影响，深入探讨中医药治疗在改善疾病预后过程中所起到的积极作用。

1.资料与方法

1.1一般资料

回顾性分析上海中医药大学附属普陀医院2013年1月1日至2014年12月30日肝炎门诊、肝炎病房收治的乙肝后肝硬化患者共454例，将重复多次住院、就诊的病例合并后，共收集230例。排除合并有其他肝炎、酒精性肝病、血吸虫性肝病、自身免疫性肝病及严重心肺等重要脏器病变的病例，共123例。剔除观察期间发现肝脏肿瘤3例，食道-胃底静脉曲张破裂出血2例，失访病例1例，最终将符合标准的117例患者纳入本次研究。

所有患者诊断符合《2010版慢性乙型肝炎防治指南》标准[2]，中医辨证为“瘀血阻络，肝肾不足”证的乙型肝炎后肝硬化患者。且符合以下条件：①治疗前，未服用其他抗病毒药物和抗肝纤维化药物。②排除合并其他肝炎病毒感染以及酒精性、自身免疫性、血吸虫性疾病的患者。③排除肝硬化并发肝性脑病、食道-胃底静脉曲张破裂出血的患者，及其他不能配合长期服药的患者及癌症患者。

本研究中共入组117名患者，治疗组72人，占全部患者的61.5%，其中男性50人，女性22人，平均年龄57.07±10.06岁；对照组45人，占全部患者的38.5%，其中男性30人，女性15人，平均年龄58.96±12.79岁。两组患者在性别、年龄方面比较差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。

两组病例治疗前在ALT（丙氨酸氨基转移酶）、TBIL（总胆红素）、HA（血清透明质酸）、PTINR（凝血酶原时间国际标准化比值）、Scr（血清肌酐）、HBV-DNA（乙肝病毒脱氧核糖核酸）及MELD评分比较上均无统计学差异（P>0.05），可认为两组具有可比性。

1.2治疗方法

治疗组口服扶正化瘀胶囊（上海黄药制药有限责任公司，国药准字Z20020073，0.3g/粒）3次/日，5粒/次，联合口服恩替卡韦片（中美上海施贵宝制药有限公司，国药准字H20052237，0.5毫克/片）1次/日，1粒/次。对照组服用恩替卡韦（1次/日，1粒/次）。两组疗程均为24周。

1.3检测指标与方法

观察两组患者治疗前后ALT、TBIL、PTINR、Scr、HA、HBV-DNA、MELD评分的变化。ALT、TBIL、Scr由本院检验科全自动生化分析仪检测。PTINR由全自动血凝仪检测。HA采用酶联免疫吸附法检测。HBV-DNA定量检测利用美国AcuGenSystem的DNA分子扩增系统。并根据公式R=3.8ln[胆红素(mg/dl)]+11.2ln(INR)+9.6ln[肌酐(mg/dl)]+6.4(病因：胆汁性或酒精性0，其他1)计算出MELD评分。

1.4统计学方法

采用SPSS16.0统计软件进行统计学分析。组间计数资料采用χ2检验；组间计量资料以(x-±s)表示，采用t检验；组内比较采用配对t检验；对某些因素（性别、年龄、饮酒、血糖、血脂、家族史、病程）与MELD评分关系上采用线性回归分析。P<0.05为差异有统计学意义。

2.结果

2.1两组病例治疗前后ALT、TBIL、HBV-DNA、HA比较

治疗组患者治疗前后ALT、TBIL、HBV-DNA、HA比较显示：治疗后ALT、TBIL、HBV-DNA及HA均较治疗前明显改善，差异有统计学意义（P<0.05）。

对照组患者治疗前后ALT、TBIL、HBV-DNA、HA比较显示：24周后，ALT、TBIL及HBV-DNA较治疗前明显改善（P<0.05），而HA比较无明显差异。（见表1、表2）

2.5年龄、性别、血脂、血糖、饮酒史、家族史、病程与MELD评分下降的关系

方法：以MELD变化差值为因变量，基本因素（年龄、性别、血脂异常与否、血糖异常与否、饮酒史与否、家族史、病程）为自变量建立回归模型，采用逐步剔除法筛选自变量。对整个模型的方差分析结果显示，该回归模型有统计学意义（P=0.003）。从模型的回归系数上看，仅年龄与饮酒史这两个因素在模型中有统计学差异（P<0.05），其他因素无统计学意义。

年龄因素的回归系数为-0.089，可认为随着年龄的增长，MELD评分下降呈负向增长，即年龄增长影响MELD评分的改善，为危险因素。饮酒史的回归系数为2.453，相对于不饮酒患者，有饮酒史的患者对MELD评分的下降有一定优势。

2.6不良反应

治疗组于观察期内出现胃肠道轻度不适症状2例，经调整服药时间等对症处理后缓解。两组病例未见严重损害发生，无因严重并发症或其他原因终止服药发生。

3.讨论

3.1血清透明质酸（HA）的临床意义

肝硬化是比较难治的内科疾病之一，而肝纤维化是各种原因所致肝硬化的共同病理过程。多年以来，肝脏穿刺活检术被视为临床诊断肝脏炎症、纤维化程度的“金标准”。但伴随着操作范围的扩大、病例数量的增加，其对于诊断的局限性以及创伤引起的各种并发症日益凸显。无创性肝纤维化的检测技术渐渐成熟，成为人们关注和研究的热点。相较于近年来在肝纤维化无创诊断技术中初步崭露头角的肝脏瞬时弹性检测仪（Fibroscan）[3]以及MRT2*加权成像和磁敏感加权成像技术[4]，肝纤维化血清学检查经过多年临床的实践与应用，以其便捷、安全、非创伤、费用低、重复性高，并可动态监测等多重优点，为广大患者与医生接受[5]。

肝肝纤维化四项包括：细胞透明质酸（HA）、Ⅲ型胶原蛋白（PCⅢ）、Ⅳ型胶原蛋白（CIV）、层黏蛋白（LN），它们都是细胞外基质的降解产物，主要在肝脏内代谢。其中尤以HA的诊断价值最高，它不但反映肝脏纤维化程度，同时也是肝脏代谢功能损伤程度的标志[6]。大量临床数据显示，绝大多数存在肝脏疾病的患者，其血清HA有不同程度的升高，且伴随着病变程度的加重，HA的总体水平也呈递增表现。因此，我们可以认为，HA（血清透明质酸）是目前反应肝脏病变程度和肝纤维化程度最敏感、最可靠的指标之一。

3.2MELD评分的临床应用

慢性肝病发展至肝硬化、肝癌时，由于肝功能逐渐衰竭、各种并发症发生、恶性肿瘤转移消耗的缘故，患者的病死率大幅度上升。如果能够通过某些方法，客观、真实地判断出终末期肝病患者的病情，那么将为医生制定下一步诊疗计划起到“推波助澜”的作用。

终末期肝病模型（MELD）是2000年Malinchoc等[7]为了预测终末期肝病行经颈静脉肝内门-体分流术后患者的死亡率而确立的由胆红素、凝血酶原时间国际标准化比值（PTINR）、肌酐、基础肝脏疾病4项指标为依据的评分系统。并在观察比照过程中，证实了该评分系统对终末期肝病患者的死亡率和术后生存时间的预测同样有效。其计算公式为：R=0.378ln[胆红素(mg/dl)]+1.12ln(INR)+0.95ln[肌酐(mg/dl)]+0.64(病因：胆汁性或酒精性0，其他1)。其中R值越高，代表疾病风险越大，患者的生存率越低。之后为了便于计算，Kamath等人[8]将公式改良为R=3.8ln[胆红素(mg/dl)]+11.2ln(INR)+9.6ln[肌酐(mg/dl)]+6.4(病因：胆汁性或酒精性0，其他1)。

经过多项实验研究对比显示，终末期肝病模型（MELD）在失代偿期肝硬化患者短期和中期生存率、肝性脑病患者短期预后、肝癌患者肝切除围手术期风险等方面的评估价值更高、客观性更强、预测能力也更显优异。

3.3中医药治疗乙肝后肝硬化，能够改善该疾病的预后

乙肝后肝硬化是临床较难治愈的顽固疾病。中医药治疗本病，以其“特色鲜明”的审证求因、辨证论治，着重调整人体肝脾肾功能，从而改善患者的临床症状及疾病的预后。

中医药治疗肝硬化更长于减轻肝纤维化程度；降低MELD评分，即改善了乙肝后肝硬化的预后。在临床工作中也体会到，单用口服西药抗病毒治疗的患者，尽管HBV-DNA稳定在检测范围下限内，即乙肝病毒活动能够被抑制到一定程度，然而病程后期，往往会发生持续低水平的黄疸指数超标；肝纤维化指标中HA的持续升高；反复的腹水、肝性脑病、上消化道出血等并发症发生。相比较而言，在使用西药短时期内改善肝功能、减少腹水、缓解上消化道出血后，能够坚持服用抗病毒药物联合扶正化瘀胶囊抗肝纤维化或者中药汤剂疏肝补肾健脾、扶正行气祛瘀的乙肝后肝硬化患者，往往能够达到HBV-DNA转阴的同时，肝功能更加接近或在正常值内，自觉症状较轻，各类并发症发生率减小，疾病复发几率下降，从而达到改善疾病预后，带病延年，提高生活质量的目的。

3.4探讨影响乙肝后肝硬化预后的因素

乙肝后肝硬化的病程长、病情重、疗效慢早已是众所周知的。本次研究通过两组患者用药前后MELD评分的比较，初步可以推断扶正化瘀胶囊治疗乙肝后肝硬化能够改善该病短期内（24周）的预后。同时对117例入选患者的年龄、性别等因素进行分析，结果显示年龄和饮酒史与MELD评分下降存在关联。考虑因本次研究入选的患者，饮酒量少、饮酒时间短，初步可以排除嗜酒导致酒精性肝病可能。且在2009年美国肝硬化指南中提到，酒精引起的肝损伤是所有导致门脉高压的肝疾病中最易逆转的。对这类患者最重要的治疗是戒酒。戒酒后几个月就可以看到此类肝病患者各项指标的明显改善。本研究所纳入的病例患者，在用药前均遵从医嘱，停止饮酒。因而出现了24周后，其MELD评分下降幅度较不饮酒患者更为明显的结果。

此次研究为临床回顾性研究，存在观察时限较短、影像学检查较少的缺陷。今后的工作将扩大纳入的病例数量，对此次研究中有意义的指标继续采集分析，结合影像学数据、中医临床分型、中医证候积分等评判标准，进一步提高统计数据的可信度，为将来的临床工作提供更有价值的参考依据。

【参考文献】

[1]袁俊．浅谈肝硬化的中医治疗[J]．健康大视野，2013，21（2）：567．

[2]中华医学会肝病学分会中华医学会感染病学分会，慢性乙型肝炎诊断标准(2010年版)，中西医结合肝病防治，2011，2（21）：121-122.

[3]李海,贾继东.FibroScan在慢性乙型肝炎肝纤维化诊断中的应用[J].传染病信息,2010,23(3):133-135.

[4]王丹,李洁,陈天武.MRT2*加权成像和磁敏感加权成像在慢性肝病中的应用现状[J].国际医学放射学杂志,2015(1):39-42.

[5]陈璀，周洪霞．肝纤维化无创诊断的研究进展[J]．中国卫生产业，2014（18）：18-20．

[6]骆抗先．乙型肝炎基础和临床[M]．第3版．北京：人民卫生出版社，2006：578．

[7]MalinchocM，KamathPS，GordonFD，etal．Amodeltopredictpoorsurvivalinpatientsundergoingtransjugularintrahepaticportosystemicshunts[J]．Hepatology，2000，31（4）：864-871．

[8]KamathPS，WiesnerRH，MalinchocM，etal．Amodeltopredictsurvivalinpatientswithend-stageliverdisease[J]．Hepatology，2001，33（2）：464-470．

基金项目：上海市普陀区卫生系统科研资助项目课题计划