妊娠期急性脂肪肝研究进展张艳

妊娠期急性脂肪肝研究进展张艳

张艳

张艳（山东省郓城县人民医院妇产科山东郓城274700）

【摘要】妊娠期急性脂肪肝是急性肝衰竭引起的多脏器损害,是妊娠期特有疾病，其确切的病因不明，可能与线粒体脂肪酸氧化功能障碍有关，病理改变为肝细胞内存在有脂肪微滴，根据临床表现及实验室结果可作出早期诊断，一旦明确诊断应尽快终止妊娠，并需多学科积极协作抢救，改善妊娠期急性脂肪肝孕产妇和围生儿的预后，以降低母婴死亡率。

【关键词】妊娠期急性脂肪肝病因病理诊断治疗

妊娠期急性脂肪肝（acutefattyliverofpregnancy,AFLP），为妊娠期特有疾病，是一种少见、原因未明、出现于妊娠晚期的急性肝脂肪变性。起病急骤，病势凶险，母儿死亡率高，常死于肝外并发症。多见于青年初产妇，且多见于双胎及男胎。近年来本病发病率有上升趋势，产科医务人员对本病认识逐步深入，现将AFLP的研究进展综述如下。

1妊娠期急性脂肪肝的病因

AFLP是发生于妊娠晚期的一种严重并发症，发病率国外报道为1/7000-1/15000[1]，国内报道为1/1.3万——1/100万[2]。本病病因迄今未明，越来越多的研究表明，AFLP与线粒体脂肪酸氧化功能障碍有关，还可能存在有其他因素。

1.1妊娠期急性脂肪肝与线粒体脂肪酸氧化障碍

线粒体脂肪酸氧化是机体在饥饿和应激状态下最重要的能量来源，而人类胎盘把脂肪酸作为新陈代谢的主要原料，胎盘从脂肪酸代谢中获取能量[3]。国外研究发现脂肪酸氧化过程需要一系列特殊的酶类参与，如长链3羟酰基辅酶A脱氢酶，长链2，3烯酰辅酶A脱氢酶和长链3-酮酰辅酶A脱氢酶，这些酶的缺陷可导致肝脏发生小脂滴脂肪变性，1993年Wilckn等首先报道6例AFLP或HELLP综合征母亲其胎儿为A脱氢酶缺陷。这些研究显示，存在有A脱氢酶缺陷的胎儿的母亲易患AFLP。

脂肪酸在胎盘形成及胎儿正常发育中都具有重要作用，国外研究表明，脂肪酸氧化在人类早期发育中起重要作用，而且人类胎盘中FAO酶具有较高活性。最近的基础研究证明，人类胎盘确实表达-氧化途径的6种类键酶，未加工的胎盘萃取物含有这些酶[4]。随着孕周的增加，脂肪酸氧化酶的活性逐渐降低，妊娠晚期能量需求增加，由于A脱氢酶缺陷，胎儿及胎盘组织不能有效氧化利用脂肪酸，胎儿胎盘单位氧化脂肪酸产生中间代谢产物长链酰基辅酶A酰堆积，可引起肝细胞损伤。

1.2妊娠期急性脂肪肝与高雌激素水平

妊娠对脂肪酸氧化作用的影响与雌激素类物质增多有关，动物实验发现在孕鼠体内，线粒体内脂肪酸氧化作用降低，导致微血管脂肪变性[5]。由于AFLP发生于妊娠晚期且只有终止妊娠才有痊愈的希望，推测是妊娠引起的激素变化，使脂肪酸代谢发生障碍，致使有利脂肪酸堆积在肝细胞和肾、胰、脑等其他脏器，造成多脏器损害[6]，因而高雌激素水平可使肝细胞的线粒体功能障碍，结合其他因素使某些孕妇发生AFLP。

1.3妊娠期急性脂肪肝与妊娠期高血压

既往研究显示HELLP综合征与AFLP在病因、临床表现和治疗方面有很多共同之处。有学者认为产前子痫、HELLP综合征和AFLP可能为疾病从轻微到严重以致威胁生命多系统功能障碍的谱系改变，吴建莲[7]认为可能是由于子痫前期引起微血管痉挛，肝脏供血不足，导致脂肪代谢障碍，引起肝脏脂肪沉积。

1.4妊娠期急性脂肪肝与其他因素

药物、毒物或病毒可以引起肝脏脂肪样变性，妊娠时静脉输入四环素，可损伤微粒体功能并影响蛋白质合成，易诱发脂肪肝。

2妊娠期急性脂肪肝的病理改变

肝内存在大量脂肪，占肝重的10%-20%。脂肪呈微囊泡状，充满于肝细胞内，肝细胞增大，脂肪浸润尤以小叶中心部位明显。电镜下，脂肪微滴可见于肝细胞胞质内、溶酶体、光面内质网及粗面内质网和高尔基体内。光面内质网增生，肝糖原及脂蛋白明显减少。线粒体增大、变形、含层状结晶包涵体。但脂肪分布及线粒体改变均有明显区别。当病情继续恶化，肾、胰、脑组织等亦可出现微囊样脂肪变性。

3妊娠期急性脂肪肝的临床表现与诊断

AFLP主要发生于妊娠晚期（35周前后或26-40周），多见于青年初产妇，但亦可见于经产妇。起病急，80%患者骤发持续性恶心、呕吐，伴上腹部疼痛、厌油等消化道症状。约一周后出现黄疸并迅速加深：表现为巩膜、皮肤黄染，尿色深黄。据报道轻度黄疸既血胆红素<171mol/L者占56.5%，中度黄疸（171-342mol/L）者占26.1%，重度黄疸（>342mol/L）者占17.4%，出现肝肾功能衰竭，部分患者发生弥散性血管内凝血（disseminatedinteravascularcoagulation,DIC），最终导致多器官衰竭。

本病的诊断主要依据下列诊断依据：（1）妊娠妇女无肝炎病史及接触史，各种肝炎标志物阴性。（2）妊娠晚期骤发持续性恶心、呕吐，伴上腹部疼痛、厌油等消化道症状和进行性黄疸加重，甚至嗜睡、昏迷等肝功能衰竭。血清胆红素增高，30-615mol/L,血清转氨酶轻度或中度升高（一般不超过300U/L）。血清碱性磷酸酶轻、中度升高。（3）出现全身出血倾向，继发DIC。凝血酶原时间延长，血小板多数减少，血中抗凝血酶Ⅱ常下降。（4）少尿、无尿及急性胆汁血症致肾功能衰竭，尿胆红素阴性，血尿酸、肌酐、尿素氮升高。（5）持续性重度低血糖是AFLP的一个显著特征，常可降至正常值的1/3至1/2[8]。（6）B超示肝脏弥漫性密度增高区，呈雪花状，强弱不均，称“亮肝”，CT检查肝实质呈均匀一致的密度降低。（7）肝穿刺活检。活检标本应作脂肪染色，以油红O染色最好，以识别微囊泡脂肪滴。肝组织活检为诊断金标准，但目前认为，根据临床表现及实验室结果，可以做出早期诊断，而非必须行肝穿刺活检来确诊，临床上较少采用。

4妊娠期急性脂肪肝的鉴别诊断

4.1HELLP综合症

在严重妊娠期高血压疾病的基础上发生，以肝酶升高、溶血性贫血和血小板减少为特征的综合症，本病常有妊娠期高血压疾病的临床表现，妊娠结束后病情可迅速好转。大多数HELLP综合征患者不存在低血糖症，这是与AFLP的一个重要鉴别要点，且低血糖本身还可提示肝功能衰竭和预后险恶。肝病理检查提示非特异性炎症改变。

4.2急性重症肝炎

AFLP往往在短期内出现多脏器衰竭，其临床表现和肝功能试验酷似急性重症肝炎，但患者血清学检测呈阳性，血清转氨酶升高明显，尿三胆阳性，血尿酸不高，白细胞计数多正常，低血糖较少见，肾功能衰竭出现较晚，体检和影像学检查多有肝脏缩小表现，肝组织病理学提示肝细胞广泛坏死，缺乏急性脂肪变依据。

4.3妊娠期肝内胆汁淤积症

发生在妊娠晚期，少数发生在妊娠25周之前，以瘙痒和黄疸为特点，先痒后黄，痒重于黄，分娩后数日内症状消失，胆酸升高明显，转氨酶可轻度升高，胆红素正常或升高，血清病毒学检查抗原和抗体均阴性，无精神障碍及凝血机制异常和多脏器损害。肝活检主要为胆汁淤积。

5妊娠期急性脂肪肝的治疗

AFLP预后不良，孕产妇病死率高。近年来，早期诊断和及时终止妊娠明显改善了AFLP孕产妇和围生儿的预后。一旦诊断明确，不论病情轻重，病情早晚，都应尽快终止妊娠，本病迅速恶化，危及母儿生命；AFLP迄今尚未见在终止妊娠之前治愈的报道；本病发生于近足月，分娩对胎儿影响不大。当AFLP与急性重型肝炎不能鉴别时，早期终止妊娠可以改善前者的预后，也不会使后者的预后更加恶化。

5.1终止妊娠

关于分娩方式目前尚无一致意见。一般认为除短时间内能自然分娩外，应以剖宫产为宜，术中麻醉应采用局部或硬膜外麻醉，一般不用全麻，以免加重肝损害.。若胎死宫内，宫颈条件差，短期不能经阴道分娩者也应行剖宫产终止妊娠[9]。因AFLP常合并有凝血功能障碍，剖宫产应取下腹部纵切口，以避免横切口过渡撕拉导致腹壁下血肿，若出现难于控制的产后出血，宜行子宫切除术。

5.2对症支持治疗

卧床休息，给予低脂肪、低蛋白、高碳水化合物饮食，保证足够热量。静脉滴注葡萄糖纠正低血糖，注意水电解质平衡，纠正酸中毒。有凝血功能障碍时尽快输注大量新鲜血浆以扩充血容量，补充血小板、冷沉淀、红细胞、人血白蛋白等，控制DIC的发展，给予高糖类、复合氨基酸、维生素C、ATP、辅酶A、肝细胞因子等保肝治疗；短期使用肾上腺皮质激素以保护肾小管上皮，宜用氢化可的松每日200-300mg静滴。选择对肝功能影响小的抗生素预防感染，如头孢曲松、罗航等，肾功能衰竭和利尿无效时应及时行血液透析或血浆置换。

5.3人工肝治疗

人工肝又称分子吸附再循环系统，是利用人白蛋白作为分子吸附剂，并通过吸附透析再循环进行高通透量的透析系统，可以选择性清除蛋白结合终末代谢产物[10]。人工肝机制在于迅速清除体内大、中、小分子毒性物质，纠正酸碱平衡及电解质紊乱，稳定内环境，为肝细胞再生及肝功能恢复赢得时间。人工肝支持治疗是重症AFLP综合治疗中的一项重要的治疗手段，应尽早使用，以阻断病情进展[11]。

5.4肝移植

目前已有多例AFLP行肝移植成功的报道，但因AFLP患者肝脏具有潜在可逆性，因此不应过早考虑肝移植。只有经积极治疗，病情仍继续恶化，造成不可逆性肝损害时才考虑肝移植。

总之，AFLP是产科危重症之一，除需要产科医生早期诊断，终止妊娠、早期治疗外，还需要多学科积极协作抢救治疗，以降低母婴死亡率。

参考文献

[1]GregoryTL，HughesS，ColemanMA.Acutefattyliverofpregnancy:threecasesanddiscussionofanaesthesia[J].IntJObstetAnest，20071，6(2):175.

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[4]戴淑玲，马丽等.胎儿脂肪酸代谢障碍对母亲和新生儿的影响[J].中国优生与遗传杂志，2007，15（8）：17.

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[8]刘应粦，牛秀敏，陈叙，主编.妊娠特发及相关性疾病诊治[M].北京：中国协和医科大学出版社，2005：18.

[9]孙丽洲主编.产科诊断流程与治疗策略[M].北京：科学出版社，2008：125.

[10]史晓峰，张玥.MARS人工肝系统治疗急性妊娠脂肪肝14例[J].广东医学，2009，30（4）:586-587.

[11]张华,漆洪波.人工肝治疗重症妊娠期急性脂肪肝的临床疗效分析[J].使用妇产科杂志，2009，25（8）：492-495.