成人中枢性尿崩症的诊断及治疗进展

成人中枢性尿崩症的诊断及治疗进展

孙丽君刘纯（通讯作者）

（重庆医科大学附属第一医院内分泌科重庆400016）

【摘要】中枢性尿崩症（CDI）的特征是垂体后叶AVP分泌受损后导致的低渗性多尿，需要区别于肾脏性尿崩症（nephrogenicDI，NDI）和原发性烦渴（primarypolydipsia，PP）。目前，禁水加压素实验被认为是金标准测试，但存在缺陷；增加血浆AVP的测量可提高诊断准确性，但技术受限，无法广泛应用。最近，和肽素浓度的测量为血浆AVP的测量提供了可靠的替代方案。此外，口渴评级的测量也可以用于区分CDI和PP。一旦CDI被诊断，明确病因尤为重要。在这篇综述中，概述了多尿的诊断方法，并对各种检查方法利弊进行了概括，同时对CDI的治疗策略进行了讨论，并分析治疗的潜在并发症。

【关键词】尿崩症；血管加压素；和肽素

【中图分类号】R584.3【文献标识码】A【文章编号】2095-1752（2019）15-0014-03

Progressindiagnosisandtreatmentofcentraldiabetesinsipidusinadults

SunLijun,LiuChun(Correspondingauthor).

DepartmentofEndocrinology,TheFirstAffiliatedHospitalofChongqingMedicalUniversity,Chongqing400016,China

【Abstract】Centraldiabetesinsipidus(CDI)ischaracterizedbyhypotonicpolyuriainducedbyimpairedAVPsecretionintheposteriorpituitary,whichneedstobedistinguishedfromnephrogenicDI(NDI)andprimarypolydipsia(PP).Atpresent,thevasopressintestisconsideredasthegoldstandardtest,butithassomedefects.IncreasingthemeasurementofplasmaAVPcanimprovethediagnosticaccuracy,butthetechnologyislimitedandcannotbewidelyused.Recently,themeasurementofpeptideandpeptideconcentrationshasprovidedareliablealternativetothemeasurementofplasmaAVP.Inaddition,thirstratingmeasurementscanalsobeusedtodistinguishbetweenCDIandPP.OnceCDIisdiagnosed,itisimportanttoidentifythecause.Inthisreview,thediagnosticmethodsofpolyuriaaresummarized,theadvantagesanddisadvantagesofvariousexaminationmethodsaresummarized,thetreatmentstrategiesofCDIarediscussed,andthepotentialcomplicationsoftreatmentareanalyzed.

【Keywords】Diabetesinsipidus;Vasopressin;Andpeptidehormones

尿崩症（diabetesinspidus，DI）是一种罕见的水稳态疾病，其特征是排泄异常大量的低渗性尿液（＞2500ml/24h，尿渗透压＜300mOsmol/Kg）。其中，CDI是由于AVP合成、转运和分泌不足而造成的尿崩症。AVP由下丘脑的视上核和室旁核神经细胞分泌，作用于肾单位远端，与G蛋白偶联的7跨膜受体V2R结合后，激活细胞内的蛋白激酶途径，细胞内的水通道蛋白-2（AQ-2）插入到细胞膜上，使得低渗性水分子从低张的管腔液体流向高张的肾间质。引起尿量增多的病因众多，明确原因方能准确的诊断及治疗，并避免严重并发症。本文将对CDI诊断及治疗等进行归纳总结。

1.中枢性尿崩症的病因

中枢性尿崩症患病率在1/25000左右，通常是由先天性因素或多种获得性因素引起。其中家族性CDI少见，约占5%，其是由于编码加压素基因的核酸缺失，蛋白质结构折叠异常，从而致使神经元退化。而引起CDI的大多数原因是头颅创伤（外伤、手术）、肿瘤（尤颅咽管瘤、松果体瘤）、抗加压素大神经元细胞自身抗体、肉芽肿（结核、结节病）、感染（脑膜炎、脑炎）、垂体柄淋巴细胞浸润等，少数也可见于淋巴细胞浸润致使垂体柄增粗。

除外特发性尿崩症外，绝大多数中枢尿崩症继发于神经系统肿瘤性疾病，尤其是颅咽管瘤，垂体肿瘤几乎不会引起CDI。约20%的患者可能会在经蝶手术后1～2天内发生短暂的DI，并在2～5天内结束，一般不会导致持续性DI。且三相性尿崩（多尿-尿量减少和低钠血症-永久性多尿）更为少见。因此，当鞍区肿块与尿崩症共存时可暂时排除垂体腺瘤。DI也可见于20%创伤性颅脑损伤患者的急性期和15%蛛网膜下腔出血的患者，但几乎都是暂时的，可不需治疗，其持续时间的长短与预后密切相关，持续时间越长，预后越差。在垂体功能减退症中，因糖皮质缺乏，DI的症状被掩盖，但激素替代治疗后，可出现多尿[1]。

特发性DI占比约14%～67%不等，现在认为其系自身免疫性因素所致。早期一项队列研究显示其中1/3的人AVP细胞抗体阳性，且最常合并恶性贫血和甲状腺疾病。另外一种罕见的特殊类型CDI-AdipsicDI，其存在AVP缺乏同时不能产生渴感，极易出现严重的高钠血症，其通常见于前交通动脉瘤所致的蛛网膜下腔出血，其阻断了下丘脑渗透压感受器的血液供应。

2.中枢性尿崩症的诊断

2.1病史询问和常规临床检查

详细的询问病史和全面的体格检查可以为CDI的诊断提供有效的临床线索，对诊断遗传性DI和自身免疫性CDI至关重要。例如，有锂治疗病史则发生NDI的可能性较大；服用卡马西平则诊断PP可能性更高；而颅脑损伤或手术史的病人患CDI的可能性更大。若出现勃起功能障碍、月经紊乱、体毛脱落和第二性征萎缩等情况，则表明可能患有垂体疾病。

诊断CDI首先要明确低渗性多尿。同时应完善相应检查，除外糖尿病、肾功能损害、高血糖、高钙血症和高钾血症等其他可能导致多尿的疾病。若尿液渗透压测量值＞700mOsm/kg，则不考虑CDI可能。而对于情绪异常或有精神疾病基础的患者，则考虑PP的可能性更大；短期突发的多尿和烦渴则是特发性或自身免疫性CDI的特征。CDI患者的血浆钠几乎均在正常参考范围，相较于PP，处于上限的血钠浓度在CDI更常见；下限则在PP常见。

由于部分基线测量值之间有交叉，所以多尿的鉴别诊断需要对AVP-肾轴进行动态监测，其包括间接和直接两大方面。

2.2间接检测

禁水加压素实验是诊断DI金标准实验，分为禁水和去氨加压素两阶段。前者需严格限水8h，通过脱水刺激AVP分泌，减少游离水清除；尿量减少同时尿渗透压升至750mOsm/kg以上，对AVP的分泌形成充足的渗透刺激（血浆渗透压＞295mosm/kg）。其可将PP同CDI和NDI区分开来，因前者AVP的分泌和功能正常，故尿液可浓缩，后两者则不能。后一阶段旨在区分CDI和NDI，需注射去氨加压素（dAVP）。由于CDI的患者对外源性dAVP有反应，故使尿渗透压可以升高，而根据其升高程度，其可分为完全性CDI和部分性CDI；而NDI对dAVP的敏感性较差，故尿液基本无法浓缩。该实验的详细结果分析可见表。

注：正常人其禁后血渗透压仍能波动在283～293mOsm/Kg，而DI患者则均大于293mOsm/Kg；无论是禁饮后还是注射去氨加压素后正常人的尿渗透压均大于750mOsm/Kg，而PP的病人则可能出现大于或小于750mOsm/Kg。

但禁饮加压素实验也存在一定的缺陷。在经典的DI病例中，其可用于鉴别PP，CDI和NDI，但对于渗透压区别不大的PP、部分性CDI和NDI仍较困难。在长期烦渴的患者中，由于长期过量饮水AVP的分泌受到抑制和延长，V2R无法受到刺激，导致AQ-2缺乏，故使用dDAVP其尿液不浓缩，进而被误诊为部分性NDI。而部分性CDI，可因V2R代偿性上调，低水平的AVP也可使尿液浓缩。在NDI患者中，因高浓度AVP可抵消肾脏对AVP的抵抗，尿渗透压可＞300mOsm/kg。同时，Fenske[2]的一项前瞻性研究表明该实验的准确率仅为70%。

2.3直接检测

2.3.1AVP的测定1973年放射性免疫新方法首次被运用于血清AVP检测，其能够提高禁饮加压素实验的准确性。但由于其自身局限性，无法得到推广。且最近的研究显示其诊断准确率仅仅46%。另外，高张盐水滴注实验也可明确CDI的诊断，其通过快速输注5%盐水，最大限度的刺激AVP分泌。研究结果显示，在输注高张盐水过程中，正常人、PP患者和NDI患者的血浆AVP水平均出现明显的升高，且后两者的AVP水平及变化趋势与正常组无异；而CDI患者AVP水平始终低于其他各组。

2.3.2和肽素的测量目前血浆和肽素被认为可替代血浆AVP的测量。它是AVP前体的羧基肽部分，在血浆中的变化趋势和AVP一致，对血浆渗透压变化的反应与pAVP相一致，且结构稳定。一项多中心的前瞻性研究发现其浓度＜2.5pmol/l对CDI的预测值达81%，特异性高达97%[3-5]；当其基线水平＞21.4pmol/L时，可以将NDI与其他原因多尿症区分开来，其敏感性和特异性均为100%[6]；此外，当基线水平＜2.6pmol/L时可诊断完全性CDI，其灵敏度达95%，特异性为100%。而当其浓度达到4.9pmol/L时，可明显区分PP和CDI；若将4.9pmol/L作为截断值，其敏感性达93%和特异性达100%[7]。总之，和肽素是一个非常有前途的标志物，作为多尿症诊断的工具，是非常方便、快速和灵敏的，其测定具有良好的稳定性和可控性。

2.3.3口渴的评估口渴的测量和评估是通过简单的无标记的视觉模拟量表来完成的。口渴的始发渗透压阈值与AVP分泌的渗透压阈值相同，即使处于持续性高渗透压状态，口渴都能通过饮水迅速得到缓解。在渗透刺激期间，口渴在CDI患者中的应答呈线性升高；而饮水后则下降。而adipsicDI患者其始终无渴感的表现，这也是诊断其的金标准。而饮水后口渴无缓解或缓解长度＜50%，则是PP诊断的证据。

3.影像学检查

CDI患者需完善下丘脑-垂体区域MRI，以确定是否存在导致AVP缺乏的结构性病变。部分病变可能在早期无法显现出来，例如组织细胞增生症、生殖细胞瘤等；通常建议6个月内再次随访影像学检查，尤其是儿童，随访应更频繁，因为其生殖细胞肿瘤的发生率更高。同时专家认为血清和脑脊液中的AFP和BHCG水平也可作为生殖细胞肿瘤的标志物。但也有人认为AFP和BHCG在生殖细胞肿瘤患者的血清和脑脊液中均可能正常。CDI的经典MRI表现是垂体后叶亮点的消失。但也有学者认为垂体亮点并不一定会影响CDI的诊断[8]。Hannon等进行的一项多中心回顾性研究发现，CDI患者中仅有2/3的人垂体亮点消失[9]。同时，生理亮点的信号强度会随着年龄的增长而衰减，20%的老年人可能出现垂体后叶亮点信号的消失。对于垂体柄增厚也需严密鉴别，尤其是儿童和青年人的生殖细胞瘤。而全身组织细胞增多症和垂体前叶功能减退的影像学改变则可用于朗格汉斯细胞组织细胞增多症的诊断。

此外，垂体前叶功能的动态评估也是必要的，若其存在异常则提示CDI可能系垂体结构的缺陷所致。而对于特发性DI患者，对其进行自身免疫疾病筛查也是极为必要的，特别是自身免疫相关性甲状腺疾病、I型糖尿病以及恶性贫血等。

4.中枢性尿崩症的治疗

尿崩症的治疗主要涉及三个方面：改善游离水的缺乏、激素的替代治疗（存在CDI的情况下）以及潜在疾病的治疗。对于轻度多尿的CDI患者通常不需要特别的药物治疗，适当的饮水即可。而对于其他患者，则可以选择去氨加压素（dDAVP）。与天然AVP相比，其具有更强的抗利尿作用和更弱的血管收缩作用，可通过口服、鼻喷和肌肉注射给药。其经典的治疗剂量为肌注1～4μg，口服给药100～400μg。而鼻喷起效更快，通常为5～40μg，1～3次/日。

4.1急性尿崩症

CDI的急性发作通常发生外科手术后，下丘脑/垂体损伤后的2～3天。如果患者同时合并认知功能受损、缺乏渴感或是无法进水等情况，则易发生高钠血症。通常急性CDI都是暂时的，且单剂量的肠外运用去氨加压素是有效的，故只有在多尿反复出现时才给予进一步的治疗剂量。因三相反应极为少见，故只有在多尿持续存在超过48小时才考虑定期使用去氨加压素，并可采用停药的方式判断其内源性AVP分泌的恢复情况[10]。

4.2慢性尿崩症

对于慢性CDI，使用去氨加压素长期治疗可以控制其口渴和多尿的症状，并保障患者的正常生活质量。通常，去氨加压素的使用剂量与AVP的缺乏程度成正比。低钠血症是去氨加压素治疗CDI的相对常见的并发症。在正常的生理情况下，饮水可以抑制内源性AVP的产生，从而排出过量的游离水维持内环境的稳定。而外源性的去氨加压素的摄入是不受此控制的，因此，超过生理需要量的水摄入无法通过肾脏排出，会导致稀释性低钠血症。Behan等人对147名CDI患者的回顾性分析显示，27%的CDI患者曾发生轻度低钠血症（血钠131～134mmol/L），更有15%的患者会出现较严重的低钠血症（血钠≤130mmol/L）；对于尿崩症严重程度越高的患者其需要去氨加压素的常规剂量越大，发生低钠血症的风险越高。

此外，该研究还提到有5%的曾因继发低钠血症而住院治疗，因此应避免过度治疗，其关键在于允许定期自由水的清除。通常可采用以下几个方式实现：①允许每周延迟1次或两次给药时间，当连续排尿2～3次后再给药；②延迟每片去氨加压素的服药时间，直到出现轻微的尿量增加；③每周少服药一次。

5.小结

因禁饮加压素实验存在一定的缺陷，所以我们对尿崩症的诊断是具有一定挑战性的。近来，针对和肽素测量的前瞻性多中心的实验数据表明，这种替代指标能够有效的提高多尿症诊断的准确性，同时高渗盐水输注后的对其水平的测量可能很快就能成为常规诊断的一部分。虽然，近几十年来CDI的治疗方法没有发生改变，但我们对其相关的并发症有了更全面的认识。同时，对于特殊类型的CDI（即AdipsicDI），即缺乏渴感的尿崩症，其患者存在高钠血症的风险极高，对于此类型疾病的管理仍具有极大的挑战。另一方面，对于长期服用去氨加压素且渴觉正常的患者，低钠血症则是其常见的并发症。

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