原发免疫性血小板减少症发病机制的研究进展

原发免疫性血小板减少症发病机制的研究进展

薛晗1贾瑞萍2（通讯作者）（校审）

薛晗1贾瑞萍2（通讯作者）（校审）

（1内蒙古医科大学010059；2内蒙古包头市中心医院血液科014040）

【摘要】原发免疫性血小板减少症（PrimaryimmunethrombocytopenicpurpuraITP）是一种常见的以皮肤黏膜、内脏出血为主要临床表现的自身免疫性疾病，其发病机制尚未完全明确。目前认为体液和细胞免疫介导的血小板过度破坏、巨核细胞数量和质量异常、血小板生成不足是该病的主要发病机制。近年来，随着对ITP发病机制的不断深入研究，补体作用、滤泡辅助性T细胞的异常等许多观点引起了越来越多的关注，本文将对ITP的发病机制的研究进展做一综述。

【关键词】免疫性血小板减少症发病机制细胞免疫

【中图分类号】R558+.2【文献标识码】A【文章编号】1672-5085（2013）43-0273-03

StudyProgressonPathogenesisofPrimaryimmunethrombocytopenia

XUEHanΔJIARui-ping※

【Abstract】Primaryimmunethrombocytopenia(ITP),isthemostcommonclinicalautoimmunedisorderandthepathogenesisisnotcompletelyclear,whichclinicalfeaturesaremucocutaneousbleedingandvisceralhemorrhage.ThemainPathogenesisofITPincludeshumoralandcellularimmunity-mediatedplateletdestruction,abnormalmagakaryoytequantityandquality,suppressedplateletproduction.Inrecenctyears,TheopinionsofcomplementsystemandTfollicularhelpercellshascausedmoreattention,ThisreviewwillbemadetosumupthestudyprogressonthepathogenesisofITP.

【Keywords】immunethrombocytopeniapathogenesiscell-mediatedmimune

免疫性血小板减少症是临床最常见的一类出血性疾病，包括原发和继发两种类型，其中以原发最为常见[1]，任何年龄阶段均可发病，半数以上是儿童，成人ITP则以育龄期妇女和老年人多见，其发病机制十分复杂，涉及多种因素，目前研究热点集中体现在抗体直接介导或通过激活补体系统介导的血小板破坏以及抗体诱导巨核细胞凋亡，T淋巴细胞异常、细胞凋亡、细胞毒性T细胞等多个方面，现就以上方面对原发免疫性血小板减少症的进展进行综述。

1.血小板自身抗体、Fcγ受体及补体异常机制

1.1血小板自身抗体ITP发病的经典机制即自身抗体所介导的血小板破坏。研究表明约60%-70%ITP患者体内存在抗血小板抗体（plateletassociatedimmunoglobulin，PAIg），其中大多数为血小板抗体IgG（plateletassociatedIgG，PAIgG)[2]。在生理条件下，机体对自身抗原表现为免疫不应答，只有当自身抗原发生改变时才能引发自身抗体对抗原的识别从而导致免疫反应。自身抗原识别主要是通过抗原隐蔽表位的释放、表位扩展及分子模拟机制来实现[3]。抗血小板抗体与自身抗原结合后形成抗原抗体复合物，包被着抗体的血小板通过FCγ受体与抗原提呈细胞结合，容易被吞噬破坏，致使血小板数量减少。McMillanR及Houwerzijletal发现巨核细胞表面也表达与血小板糖蛋白相似的抗原，抗血小板抗体就可以识别巨核细胞导致血小板产生减少并诱导巨核细胞凋亡[4-5]，Riviereetal[6]还提出ITP患者骨髓中的巨核细胞存在固有缺陷且与骨髓微环境无关。由此抗体诱导的巨核细胞凋亡及巨核细胞的固有缺陷都导致了巨核细胞质量及数量的异常。

1.2Fcγ受体自身抗体通过Fab段与血小板结合，通过Fc段与吞噬细胞表面表达的Fc受体（FcγR）结合从而导致血小板被单核-巨噬系统破坏。根据FcγR的双向调节作用，分为活化型受体(FcγRⅠ、FcγRⅡA、FcγRⅢ)和抑制型受体(FcγRⅡB)两类。其中巨噬细胞表面的FcγIIA与表面包被GPIIb/IIIa的血小板结合后，通过络氨酸激酶的作用引起细胞间信号触发，最终导致血小板的破坏，属于正性调节。尽管FcγRIIB与FcγRIIA具有高度同源性，但其胞内缺乏免疫受体络氨酸活化基序域，是唯一抑制性的FcγR，发挥重要负性调节作用[7]。近期朱颖[8]等通过聚合酶链反应扩增和DNA测序方法对ITP患者FcγRⅡA、FcγRⅢA及FcγRⅡB基因多态性研究发现FcγRⅢA多态性与ITP的发病有关，而其余二者与ITP的发病无明显相关。提示FcγR的双向调节及其基因多态性再ITP的发生发展中发挥了一定作用。

1.3补体作用Websteretal[9]研究ITP小鼠模型中发现，抗血小板膜糖蛋白Ⅱb/Ⅲa（plateletmembraneglycoproteinGPⅡb/Ⅲa，GPⅡb/Ⅲa）自身抗体介导的血小板减少可通过静脉注射大剂量的丙种球蛋白得到有效治疗，而对抗GPb自身抗体所造成的血小板减少效果欠佳，这进一步说明除了自身抗体引起血小板破坏外还存在着其他途径。近期，NajaouiAetal.,及Peerschkeetal[10-11]均发现体外培养ITP患者的血清中可以检测到血小板相关补体，NajaouiAetal[10]还发现ITP患者血小板膜表面也能检测到相关补体，并提出抗体包被的血小板不仅可以被FcγR介导破坏，还可以激活补体系统，引起靶血小板溶解，导致血小板数量减少。补体系统介导的血小板破坏可能参与了ITP的发病机制，这一机制也可能是部分患者体内未能检测到血小板抗体的原因之一。

2.CD4+T细胞亚群功能失衡

CD4+T细胞是机体重要的免疫调节细胞，在外部信号的刺激下可以分化为多种亚群，各亚群的比列和功能失衡在ITP的发病机制中起着非常重要的作用。

2.1调节性T细胞(RegulatoryTcells,Treg)Treg细胞是专职的免疫调节细胞，能够抑制T细胞的活化增殖，抑制相应细胞发挥免疫功能，大量实验说明Treg细胞功能及数量下降可能是导致ITP发生的机制之一,FoxP3(叉状头翅膀状螺旋转录因子P3)被认为是维持Treg细胞发育、表型和功能的最具特异性的分子标志，Treg细胞发挥免疫作用的机制如下：1.通过产生具有免疫抑制作用的细胞因子（如白介素10、转化生长因子β）抑制免疫应答2.通过干扰细胞代谢影响效应细胞的功能，3.通过颗粒酶和穿孔素杀伤效应细胞[12]，4.通过Treg细胞表面的分子，如细胞毒T淋巴细胞相关抗原4等阻止抗原提呈细胞活化T细胞[13]。

2.2Th细胞(helperTlymphocyteTh)许多研究表明ITP患者存在Th1/Th2细胞失衡，且Th1/Th2比例与疾病的严重程度相关。Mouzakietal[14]研究表明急性ITP趋向Th0优势反应，慢性ITP患者倾向Th1优势反应,缓解期则倾向于Th2优势模式。Th17细胞通过分泌白介素17作用于不同靶细胞,LiliJietal[15]通过研究发现ITP患者体内存在Treg细胞减少，Th17细胞增多所导致的Treg/Th17细胞失衡。这提示Treg/Th17细胞失衡可能在ITP的发病中起到重要作用。滤泡辅助性T细胞(Tfollicularhelpercells，Tfh)是近期被证实的辅助B细胞产生抗体的细胞，通过表达CD40L和诱导性共刺激分子分别与B细胞上CD40和诱导性共刺激分子配体结合,对于生发中心的形成，B细胞分化为记忆性细胞或者浆细胞的选择和长时间体液免疫的维持等都发挥着重要作用[16]。黄晓梅[17]等研究发现ITP患者组血清Tfh细胞占CD4+T细胞的比例显著升高，提示Tfh的扩增可能参与了ITP的发病。

3.凋亡异常

Fas+、FasL途径介导的细胞凋亡紊乱是免疫失耐受的重要原因，其可以加速细胞凋亡和血小板清除。Yoshimuraetal[18]首先发现ITP患者可溶性Fas/FasL较对照组高,表明这些凋亡相关分子在ITP中发挥了一定作用。Yangetal[19]通过研究不仅证实了ITP患者Fas/FasL较对照组升高，还发现可溶性肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体水平下降可能是参与巨核细胞凋亡的促进因素。近期，Catanietal[20]研究发现ITP患者体内吲哚胺2,3-双加氧酶(indoleamine2,3-dioxygenase,IDO)的表达及酶活性显著升高,由此认为IDO介导的色氨酸分解代谢受损继而导致T淋巴细胞凋亡异常也可能是引起ITP重要原因之一。钟[21]等研究发现ITP患者自然杀伤细胞caspases-3和caspases-8凋亡相关蛋白明显升高，提示caspases-3和caspases-8信号通路介导的NK细胞凋亡参与了ITP的发病机制。有研究表明ITP患者B细胞激活因子、增殖诱导配体的水平异常可促进B细胞凋亡，由此认为B细胞活化因子、增殖诱导配体参与了ITP的发生[22-23]。

4.细胞毒性T细胞作用

前面提到并不是所有ITP患者体内都能检测到血小板自身抗体，这可能还与细胞毒性T细胞对血小板的直接溶解作用有关[24]。其中CD8+T细胞主要通过凋亡和胞质颗粒依赖机制不仅可以导致血小板破坏，而且对巨核细胞也有直接杀伤作用。CD3+T细胞的基因过度表达也参与了CTL对血小板的溶解过程。Olssonetal[25]发现T细胞毒性相关基因如Apo-1/Fas、颗粒酶B、颗粒酶A和穿孔素在ITP患者高表达。

5.调节性B细胞（TheBregulatorycellBreg）

2010年Blairetal[26]首次将表面标记为CD19+CD24hiCD38hi的细胞命名为Breg细胞，研究发现慢性ITP患者体内Breg细胞数量与白介素10水平明显减少，并表明该细胞能够通过分泌白介素10抑制CD4+T细胞和单核细胞的活化。随后Lietal[27]通过对小鼠模型的研究证实Breg细胞的存在，且其与Treg细胞有着相似的功能，在维持外周免疫耐受中起到十分重要的作用。

总之，ITP是一个多因素、多环节、多步骤异常所导致的自身免疫性疾病，任何环节出现异常都可能作为扳机而启动疾病的发生。ITP不仅发病机制十分复杂，而且病情极易反复，只有通过对ITP发病机制不断深入研究,才能够针对不同病因采取靶向治疗实现ITP的真正治愈。

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