妊娠期肝内胆汁淤积症的治疗

妊娠期肝内胆汁淤积症的治疗

李翔云

李翔云（漠河县漠河乡中心卫生院165303）

【摘要】目的讨论妊娠期肝内胆汁淤积症的治疗。方法根据患者临床表现结合检查结果进行诊断并治疗。结论早期诊断主要依靠对ICP的重视，每次产前检查时常规询问是否有瘙痒；如有瘙痒，及时跟踪做肝功能检查。熊去氧胆酸：又名乌索脱氧胆酸，作用机制尚不明确，可减少胆酸及胆固醇的吸收，降低血胆酸水平，改善胎儿环境。

【关键词】妊娠期肝内胆汁淤积症治疗

妊娠期肝内胆汁淤积症(intrahepaticcholestasisofpregnancy，ICP)是一种重要的妊娠期并发症，发生于妊娠晚期而且在以后的妊娠中有复发倾向，以妊娠期出现瘙痒和黄疸为特点，对母体虽无严重危害，但对围生儿却有不良影响，早产率及围生儿死亡率高。ICP曾先后被称为妊娠期复发性黄疸(recur-rentjaundiceofpregnancy)、特发性妊娠期黄疸(idiopathicjaundiceofpregnancy)、产科胆汁淤积症(obstetriccholestasis)等，20世纪70年代后逐渐统一称为ICP。胆汁分泌是肝脏的重要功能，由于各种有害因素致使胆汁分泌和排泄发生障碍，形成胆汁淤积。引起胆汁淤积的疾病很多，它涉及参与胆汁排泄的微器到小胆管一胆管胆汁的分泌，以及流人十二指肠有障碍的疾病与功能障碍。临床上常表现为黄疸、瘙痒、尿色深、粪色变浅和黄斑瘤等，实验室检查可有血清胆红素、碱性磷酸酶、5-核苷酸酶和γ谷氨酰转移酶升高，血清ALT和AST升高提示有肝细胞损伤，慢性胆汁淤积常有总胆固醇水平升高。胆汁淤积严重而持续，则最终将发展为胆汁性肝硬化；慢性胆汁淤积可发生脂肪泻和脂溶性维生素、钙吸收障碍而引起相应的临床症状。

一、发病机制

ICP确切的发病机制目前尚未完全明了，但大量流行病学调查、临床观察及实验研究表明其发病与雌激素、家族遗传及微量元素硒等密切相关。

1．雌激素与ICP

(1)流行病学调查：ICP多发生于妊娠的晚期，正值雌激素分泌的高峰斯；ICP在双胎中发生率比单胎中增高5～6倍；应用含雌激素及孕激素避孕药物的妇女中发生胆汁淤积的表现与ICP的症状十分相似。提示雌激素水平过高可能是ICP发病原因之一。

(2)实验室研究：应用雌激素可在鼠身上诱导出ICP模型，发现雌激素可使胆管通透性增加；钠一钾三磷腺苷酶(Na+，K+-AT-Pase)活性下降，胆盐流动的驱动力下降；肝细胞膜的流动性下降；雌激素代谢产物D环葡萄糖醛酸雌激素与胆酸的结构相似，成为胆酸载体的竞争性抑制物。所有这些因素综合起来导致胆酸排泄障碍而发生胆汁淤积。

2．家族遗传ICP在各国的发病率有很大差异，北欧的瑞典、芬兰，南美的智利、玻利维亚是高发区，瑞典的发病率为2.8％～4.2％，其中妊娠瘙痒的发病率为1.6％～3.2％，妊娠合并肝内胆汁淤积的发病率为1.2％。智利的发病率最高，妊娠瘙痒的发病率高达13.2％，妊娠合并肝内胆汁淤积的发病率为2.4％。我国重庆、上海等地发病率亦高，达3％～7％。提示此病的发生与种族因素有关。ICP还有家族性发生倾向，其亲代遗传按照孟德尔优势遗传模式进行，其中x连锁遗传不能排除。

二、临床表现

ICP在妊娠中、晚期出现瘙痒，或瘙痒与黄疸同时存在，分娩后迅速消失。

1．瘙瘁瘙痒往往是首先出现的症状，常起于28～32周，但亦有早至妊娠12周者。瘙痒程度各有不同，可以从轻度偶然的瘙痒直到严重的全身瘙痒，个别甚至发展到无法入眠而需要终止妊娠。手掌和脚掌是瘙痒的常见部位，瘙痒都持续至分娩，大多数在分娩后2d消失，少数在1周左右消失，持续至2周以上者罕见。

2．黄疸瘙痒发生后的数日至数周内(平均为2周)部分病人出现黄疸，文献报道黄疸发生率在15％～60％。黄疸程度一般为轻度，有时仅角膜轻度黄染。黄疸持续至分娩后数日内消退，个别可持续至产后1个月以上。在黄疸发生前后，病人尿色变深，粪便变浅。

3．其他症状极少数病人有呕吐、乏力、胃纳不佳症状。

三、实验室检查

1．丙氨酸转氨酶(ALT)和天冬氨酸转氨酶(AST)大多数ICP病人的ALT和AST均有轻度升高，文献报道ALT在100～200U，超过200U者较少；AST在60～80U。ALT较AST更为敏感。

2．胆红素ICP病人血清胆红素水平可有明显升高，国内报道总胆红素升高病人占20％～60％不等，总胆红素水平平均在30umol／L以上。

3．碱性磷酸酶(AKP)吴味辛等对134例ICP病人中的98例测定AKP，结果其中81例AKP值升高，占83％。国外有报道AKP升高者达92％。但由于正常孕妇AKP升高者亦较多，因此该项测定在诊断时无明显价值。

4．胆汁酸人类胆汁酸主要有胆酸(cholicacid，CA)和鹅脱氧胆酸(chenode-oxycholicacid，CDCA)，肝细胞损伤或肝分泌功能减退时，胆酸排泄不畅，因之在周围血中累积。有报道ICP病人的CA及CDCA一般于妊娠30～32周后逐步升高，至妊娠40周时，各增加20倍和10倍，CA均值为9.64μmol／L，CDCA为4.74μmol／L，CA：CDCA-2：1。妊娠合并单纯瘙痒而无肝功能损害者，CA均值也有轻度升高，少数病人可高于正常值的上限。

四、诊断及鉴别诊断

1．诊断标准

(1)在妊娠期出现以皮肤瘙痒为主的症状。

(2)肝功能异常，血清转氨酶轻度升高，丙氨酸转氨酶及天冬氨转氨酶可达100U以上，但超过200U者少。

(3)伴有轻度黄疸，总胆红素和直接胆红素轻度或中度升高，平均为34.2μmol／L，一般不超过85.5μmol／L，直接胆红素在22.3μmol／L左右。

(4)胆酸水平升高。正常妊娠时CA为O.5～O.6μmol／L，CDCA为0.7μmol／L，ICP病人CA及CDCA可分别增加20倍及10倍。

(5)病人一般情况良好，无明显呕吐、食欲不佳、虚弱及其他疾病症状。

(6)一旦分娩，瘙痒迅速消退，肝功能亦迅速恢复正常。

2．鉴别诊断主要与妊娠合并病毒性肝炎相鉴别。

五、处理

1．早期诊断CA值升高，CA：CDCA>1及ALT增高等对早期诊断有一定意义，但实用价值不大。早期诊断主要依靠对ICP的重视，每次产前检查时常规询问是否有瘙痒；如有瘙痒，及时跟踪做肝功能检查。

2．胎儿监护由于ICP孕妇的胎儿常在产前突然死亡，Garoff曾对ICP病人分别用尿E3、HPL及AFP等指标对胎儿进行监护，发现这些指标正常者并不能排除发生胎儿窘迫的可能。目前对ICP胎儿的监护，一般认为以胎心监护比较可靠。有报道，用胎儿监护仪观察胎心率的短程变异(shorttermvariability)可以预测ICP病人的胎儿窘迫，敏感度为80％，预测值为44％。另有报道对ICP病人以NST做每日监护，测胎儿肺成熟情况及时引产，观察的18例胎儿均存活。

ICP病人的胎儿在宫内的变化往往十分突然，国内有学者主张积极进行监护，包括NST及胎动计数。根据临床经验，瘙痒严重，特别是黄疸明显的孕妇，其胎儿死亡率高，因此，该类病人住院后，及早给以地塞米松lOmg／d，静脉注射，连续3d，以后每周重复，当已达37周时即主动干预，以剖宫产终止妊娠，对上次妊娠因ICP而胎儿或新生儿死亡者采取更积极的手段，当妊娠达35周时即考虑终止妊娠。

3．药物

(1)熊去氧胆酸(ursodeoxycholicacid，UDCA)：又名乌索脱氧胆酸，作用机制尚不明确，可减少胆酸及胆固醇的吸收，降低血胆酸水平，改善胎儿环境。

用量及方法：1g／d，口服。

不良反应：偶有腹泻、软便、呕吐，发生率低。

(2)腺苷蛋氨酸(S-Adenosyl-L-Methio-nine，SAMe)：腺苷蛋氨酸是存在于人体所有组织和体液中的生理活性物质，作为甲基供体和生物性巯基化合物的前体参与体内重要的生化反应，在肝内，通过使质膜磷脂甲基化而调节肝脏细胞膜的流动性，而且通过转硫基反应可以促进解毒过程中硫化物的合成。从而有助于防止肝内胆汁淤积。其抗胆汁淤积机制主要有：

①促进腺苷蛋氨酸一依赖性质膜磷脂的合成而恢复细胞质膜的流动性。

②克服转硫基反应障碍，促进内源性解毒过程中的硫基的合成。已有实验证明其可使小鼠对雌激素导致的肝脏胆汁淤积和结石生成有改善作用。对人类，SAMe可通过甲基化对雌激素的代谢物起灭活作用，它刺激膜的磷脂合成，通过使肝浆膜磷脂成分的增加防止雌激素所引起的胆汁淤积。

商品名：思美泰(Transmetil)

用量及方法：初始剂量500～1000mg／d，1次静脉滴注或分2次肌内注射，共2～4周。维持量1～2g／d，口服。

不良反应：部分病人服药后感胃灼热及上腹痛，一般可耐受，偶有昼夜节律失调，可恢复。

用药注意：静脉用必须缓慢，不能和碱性及含钙液体混合。口服剂为肠溶片，需要整片吞服。

(3)地塞米松(dexamethasone)：能通过胎盘，抑制胎儿肾上腺脱氢表雄酮的分泌，减少雌激素生成以减轻胆汁淤积，地塞米松还能促进胎儿肺成熟，从而避免因早产而发生新生儿呼吸窘迫综合征。因此，有学者认为可以作为治疗ICP的药物，但目前其使用有一定争议。

用量及方法：12mg／d，口服，7d后减量至停药，或10mg／d，肌内注射3d，1周后重复1次。

不良反应：水盐、脂质代谢紊乱，诱发感染，诱发或加重胃溃疡等，伤口愈合延迟等，属妊娠期C类用药。

(4)考来烯胺(消胆胺，cholestyramine)及考来替泊(colestipo1)：是碱性的阴离子交换树脂，不溶解于水，不易被消化酶破坏，在肠腔内它与胆酸结合，形成一种不被吸收的复合体，因此，防止胆酸重复进入肝、肠循环，而使血清胆酸水平降低。

用量及方法：4～5g／次，3～4次／d，进餐时服。

不良反应：常导致恶心、腹胀、便秘，长期应用可导致脂溶性维生素缺乏。

(5)苯巴比妥：是一种中枢抑制剂及肝酶诱导剂，它促使肝细胞微粒体增加葡萄糖醛酸的结合能力及肝脏消除胆红素的功能，使血浆胆红素下降。同时，还可以增加胆小管胆汁酸分泌的速度，并通过改变胆固醇-7a-水解酶的活性以影响胆汁酸的生成，并通过神经镇静作用而减轻瘙痒症状。

用量及方法：每晚0.03～0.09g，口服。

不良反应：嗜睡、乏力、精神不振等，偶尔见皮疹等。属妊娠期D类用药，慎用。

参考文献

[1]武军，王爱芹，文亚南，余传隆,著.妇产科疾病诊断与治疗.军事医学科学出版社,2006-07.

[2]乐杰，主编.妇产科学.第5版.北京：人民卫生出版社，2000，190-191.