子宫内膜癌及其预后相关因素

子宫内膜癌及其预后相关因素

苟凯红杨永秀（通讯作者）

兰州大学第一临床医学院甘肃兰州734000

摘要：目的：探讨ER、PR、C-erbB-2、p53、Ki-67表达情况及子宫内膜癌患者术前血清CA．125水平、术中及术后病理检查肌层浸润深度、淋巴结转移、附件转移、脉管瘤栓、组织学分类、组织学分级、病理类型、手术、病理分期以及发病年龄等因素与预后的关系。方法：对比分析子宫内膜癌和异常子宫出血患者，分别分析两组ER、PR、C-erbB-2、p53、Ki-67表达情况及子宫内膜癌患者术前血清CA．125水平、术中及术后病理检查肌层浸润深度、淋巴结转移、附件转移、脉管瘤栓、组织学分类、组织学分级、病理类型、手术、病理分期以及发病年龄等因素与预后的关系。结果：年龄≥60岁、病理晚期、特殊病理类型、II型子宫内膜癌、手术、肌层浸润深度>1／2、附件转移、有淋巴结转移、脉管瘤栓患者的预后较差。CA．125≥35.00U／m1患者的无病生存率偏低。PR、ER阴性，以及p53过表达患者的预后较差。多因素分析结果表明，年龄、手术病理分期、PR是影响总生存时间的独立因素；手术病理分期、肌层浸润深度、PR是影响无病生存时间的独立因素。结论：子宫内膜癌的发生机制涉及多种因素（基因）的共同作用所致。

关键词：子宫内膜癌；预后；临床病理特征；ER、PR、C-erbB-2、p53、Ki-67

子宫内膜癌是女性生殖道常见的恶性肿瘤之一，随着全球环境的恶化以及饮食等生活习惯的改变，该病的发病人数近年来呈上升趋势[1]。

1材料与方法

1.1研究对象

选择于2010年1月至2014年1月在张掖市医院妇科治疗的96例子宫内膜癌患者。临床纳入标准：（1)经病理检查证实为子宫内膜癌。全部患者术前未行放疗、化疗、激素等治疗。（2)均采用手术治疗作为首次治疗，术前未采取化疗、放疗一级激素等治疗。

同时选择同期在甘肃张掖市人民医院手术治疗的96例异常子宫出血作为对照组。全部患者术前未行放疗、化疗、激素等治疗，均采用手术治疗作为首次治疗。（2)两组年龄无统计学差异。

1.2研究方法

两组对96例患者均进行回顾性分析，对比分析两组ER、PR、C-erbB-2、p53、Ki-67表达及表达强度，见Table4。对子宫内膜癌患者分析术前血清CA．125水平、诊断性刮宫、盆腔MRI、术中及术后病理检查肌层浸润深度、淋巴结转移、附件转移、脉管瘤栓、组织学分类、组织学分级、病理类型、手术病理分期、发病年龄等因素与预后的关系。

1.3统计分析

研究组患者组织学分级、病理分型、组织学分类、免疫组织化学标准、手术病理分期。

1.4临床特点

研究组临床特点见Table2；免疫组化资料见Table6

1.5随访方法

治疗结束6个月及以上，在排除再发癌的可能的情况下出现以下任意一种情况则为疾病未控或复发：（1)血清中肿瘤标记物CA．125和／或CEA等持续性增多，但未发现可以测量的占位性病灶；（2)妇科检查发现盆、腹腔或远处出现可以测量的占位性病灶或影像学检查发现盆、腹腔或远处出现可以测量的占位性病灶；（3)胸水或腹水未控或新出现，且通过细胞学检查找到癌细胞。

随访终点：（1)存活者随访截止日期为2014年10月（2)患者死亡。

以月为单位，对患者的生存时间、无病生存时间以及总生存时间等进行详细计算。

1.6统计学方法

采用Cox回归模型进行多因素分析，单因素分析采用log-rank检验，应用SPSS18．0统计软件进行统计学分析，在P<0．05时作为具有统计学意义的差异。

经统计学分析，两组ER，PR，C-erbB-2、p53，Ki-67等5种基因的表达情况均有统计学意义，P＜0.05。见Table4

2.分析总结96例子宫内膜癌患者病理情况：见Table7及Table8

3，96例子宫内膜癌患者生存情况分析

单因素分析显示影响总生存时间及无病生存时间的因素：年龄、手术病理分期、病理分型、组织学类型、肌层浸润深度、附件转移、淋巴转移、脉管瘤栓、PR、ER、p53，经统计学比较差异均有统计学意义（均P<O．05)。CA．125与总生存时间无关（P>O．05)，仅仅对无病生存时间有一定影响（P<O．05)。Ki-67、C-erbB-2、与总生存时间及无病生存时间均无关（P>O．05)。年龄≥60岁、手术证实肌层浸润深度>1／2、病理晚期、病理类型较特殊、子宫内膜癌II型、有淋巴结转移、附件转移、脉管瘤栓患者的预后较差。CA．125≥35.00U／m1患者的无病生存率偏低。PR、ER阴性，以及p53过表达患者的预后较差。

通过多因素结果分析表明，影响总生存时间的独立因素是PR、手术病理分期、年龄（RR=5．269，4．166，2．293，，P=0．008，0．003，0.011)，手术病理分期、肌层浸润深度、PR是影响无病生存时间的独立因素（RR=3．070，2．551，0．150，P=0．034，0．001，0．001)。

注：P53，Ki-67的和C-erbB-2是在5，25和30的情况下，没有观察到分别。这是P值为负时，与低表达与过表达有关

4讨论

许多研究认为内膜癌患者预后差与高危组织学类型以及病理晚期有关[11]。当前特异性的分子标志物研究，填补了仅靠病理特征无法全面判断肿瘤的生物学行为及预后的不足，部分己发现的因子与内膜癌预后的关系仍存在争议，但尚未发现高度特异性的因子，无法用于指导临床的治疗，缺乏大量的临床资料证实[13]。因此本文选取了ER、PR、p53、Ki．67及C-erbB-25个免疫组化指标，探讨其与子宫内膜癌预后的关系，期望为临床治疗方案的选择提供参考。

4.1子宫内膜癌预后与病理因素的关系

经过多因素COX回归分析，手术病理分期是影响患者生存时间的独立因素。无病生存时间的独立因素是手术．病理分期、肌层浸润深度[24]。

本研究结果I、II、ⅡI、Ⅳ期子宫内膜癌患者的3年总生存率分别为：93．2％，87．O％，74．3％，21．O％，无病生存率分别为：92．3％，88．O％，70．9％，O％，FIGO于2006年报道，I、II、III期较本研究稍高，其具体指标为3年总生存率在I、II、ⅡI、Ⅳ期子宫内膜癌患者中分别为：93．4％，84．2％，69．6％，30．O％，探究其可能原因为与医疗诊治水平的不断提升关系密切[35]。

4.2子宫内膜癌预后与免疫组化因子的关系

4.2.1子宫内膜癌预后与ER、PR的关系

在正常的生理活动中，子宫内膜的周期性脱落是由雌激素和孕激素相互作用来促进的。孕激素抑制内膜的增殖，而另一方面子宫内膜腺体、间质（包括血管)是由雌激素刺激，两种激素共同作用，就产生了子宫内膜周期性脱落的现象[28]。

4.2.2子宫内膜癌预后与p53表达的关系

目前研究最为广泛的抑癌基因为p53基因，有多项研究结论均认为p53能够成为一个判断评估子宫内膜癌预后的指标，因为这些学者的成果都得出了p53过表达者肿瘤生物学行为还有预后都比较差的结论[19]。

4.2.3Ki-67与子宫内膜癌预后的关系

Ki-67在II型子宫内膜癌等有较高的阳性表达率，而且Ki-67阳性的患者预后较差[26]。但也有学者持反对意见，如Ferrandina等29发现Ki-67与预后无关，而且与总生存率及无病生存率均无明显相关性，其可能在子宫内膜癌的发生发展有一定的作用[42]。

4.2.4，C-erbB-2与子宫内膜癌预后的关系

C-erbB-2主要作用是细胞凋亡的抑制、细胞增殖的促进和肿瘤血管生成的调节[22]。在本研究中，C-erbB-2在子宫内膜癌组织中的阳性率高达94．8％，与研究的相关文献得到的结果相似[28]。

目前，很多研究表明，ER、PR阴性、p53阳性或过表达在研究子宫内膜癌的多种预后因素中，具有显著的高危险性[31]；但是尚无一致的结论认为Ki-67、C-erbB-2与子宫内膜癌病理特征及预后有关[47]。从本研究中的结果分析，得出以下结论，子宫内膜癌预后不良的指标是ER、PR阴性，以及p53基因的过表达，得出多数研究一致的结论，（55．6％vs93．9％，44．4％VS92．4％)均显著高于ER阴性+PR阴性+p53过阳性者的总生存率及无病生存率（93.9%vs55.6%，92.4%vs44.4%）。因此，评估子宫内膜癌的预后可以联合检测ER、PR、p53基因的表达情况，从而针对病人的具体情况制定出个性化治疗方案，具有较高的临床价值。

4.3术前血清CA.125与子宫内膜癌预后的关系

研究显示，CA．125>30U／ml时可作为浆液性乳头状腺癌患者预后的危险因素[31]。

综上所述，子宫内膜癌的发生涉及多种细胞因子、抑癌基因、原癌基因的相互作用，是一个多步骤、多因素共同作用下的积累过程[32]。

5结论

5.1年龄、组织学类型、手术病理分期、病理分型、附件转移、肌层浸润深度、脉管瘤栓、淋巴转移、PR、ER、p53与子宫内膜癌的预后，经统计学比较差异均有统计学意义（均P<0.05)。CA．125与总生存时间无关（P>0.05)，仅仅对无病生存时间有一定影响（P<O．05)。Ki．67、C-erbB-2、与总生存时间及无病生存时间均无关（P>O．05)。年龄≥60岁、病理晚期、子宫内膜癌II型、病理类型特殊、有淋巴结转移、手术病理提示肌层浸润深度>1／2、附件转移、脉管瘤栓患者的预后较差。CA.125≥35.00U／m1患者的无病生存率偏低。PR、ER阴性，以及p53过表达患者的预后较差。

5.2多因素分析结果表明，肌层浸润深度、手术病理分期、PR是影响无病生存时间的独立因素（RR=3．071，2．552，0．151，P=0．034，0．001，0．001)，手术病理分期、年龄、PR是影响总生存时间的独立因素（RR=5．268，4．167，2．294，，P=0．008，0．003，O．011)。

3在子宫内膜癌中联合检测PR、ER、p53的表达，能够增加对患者的预后评估水平，其中PR与预后的关系最为密切，具有重要的指导意义。

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