低剂量达比加群酯在老年非瓣膜性房颤患者抗凝治疗的疗效观察

低剂量达比加群酯在老年非瓣膜性房颤患者抗凝治疗的疗效观察

刘洋 何显荣 刘翠娴 刘许增

佛山市高明区人民医院，广东佛山， 528500

[摘要] 目的：探讨低剂量达比加群酯在老年非瓣膜性房颤患者抗凝治疗的有效性和安全性。方法：采用CHADS₂-VASc评分法纳入112例评分≥2的非瓣膜性心房颤动患者，随机分为2组，达比加群酯组56例，每次服用达比加群酯110mg，每日两次；华法林组56例，根据国际标准化比值(INR)调整剂量，将INR控制在2．0～3.0。结果：脑卒中或血栓栓塞事件在达比加群酯组发生4例（7.14％)，华法林组发生6例(10.71％)。出血事件在达比加群酯组发生5例(8.93％)，华法林组发生13例(23.21％)。2组脑卒中或血栓栓塞的发生率比较差异无统计学意义(P>0.05)；达比加群酯组出血事件的发生率低于华法林组(P<0．05)。结论：低剂量达比加群酯对老年非瓣膜性房颤患者的抗凝疗效不逊于华法林，但出血风险明显低于华法林。

关键词：达比加群酯；华法林；非瓣膜性房颤；抗凝

心房颤动是临床最为常见的快速性心律失常，其主要危害是缺血性脑卒中。流行病学资料显示我国房颤患者中脑卒中患病率高达24.8%，降低心房颤动患者死亡的关键在于抗凝治疗。华法林是第一个应用于临床的口服抗凝药物，但存在需要频繁监测凝血指标、血药浓度受多种食物和药物影响、出血风险大、患者依从性差等不足，使其临床应用明显受限。达比加群酯是一种新型的口服凝血酶抑制剂，于2013年在我国批准上市，用于非瓣膜性房颤患者卒中和全身性栓塞的预防，在肾功能正常的情况下无需特殊用药监测，发挥稳定强效的抗凝作用。新型抗凝药达比加群酯在基层医院应用经验有限，本研究对2016年7月-2017年12月于我科住院的老年非瓣膜性房颤患者进行分组抗凝治疗，观察达比加群酯的临床疗效及安全性。

1.资料和方法

1.1一般资料

选取2016年7月到2017年12月于我科住院治疗的老年非瓣膜性房颤患者。纳入标准：(1)年龄≥60岁；(2)所有病例均通过常规心电图或24 h 动态心电图明确诊断房颤；（3）CHADS₂-VASc评分≥2分（4）HAS-BLED 评分≤2分。排除标准：(1)心脏彩超证实瓣膜性心脏病或已行人工瓣膜置换术；(2)肌酐清除率＜30 mL／min；(3)入选前6个月内曾有脑卒中发生；(4)对达比加群酯或华法林过敏者；（5）急性心肌梗死、心脏手术、心包炎、心肌炎、甲状腺功能亢进；（6）合并有其他严重疾病，如肝硬化、恶性肿瘤、系统性红斑狼疮等。将112例患者按随机数字表法分成达比加群酯组及华法林组，每组56例。达比加群酯组男36例，女20例，平均年龄(67.7±4.5)岁，其中合并冠心病32例，高血压13例，脑梗死6例，糖尿病4例。华法林组男38例，女18例，平均年龄(68.9±4.4)岁，其中合并有冠心病36例，高血压17例，脑梗死4例，糖尿病6例。两组患者的性别、年龄及合并症的差异均无统计学意义(均P>0．05)，具有可比性，详见表一。

表一：一般资料比较

1.2治疗方法

达比加群酯组患者每次口服达比加群酯胶囊（上海勃林格殷格翰药业有限公司，批号H20130165）110 mg，每日两次。华法林组患者起始口服华法林钠片2.5mg（齐鲁制药有限公司，批准文号：国药准字H37021314，规格：2.5 mg），根据INR调整剂量，在开始治疗时每周监测 1～2次，连续3次INＲ均在2.0-3.0之间，每月复查1次，如有出血表现，及时复查INR。两组患者均连续治疗6个月。

1.3观察指标

查阅相关文献，观察指标包括栓塞时间及出血事件。栓塞事件包括脑栓塞及其他部位栓塞（上/下肢动脉栓塞、肾动脉栓塞、肠系膜动脉栓塞、肺栓塞）；出血事件按出血程度分为严重出血：为致死的、威胁生命的出血，需要输血或手术干预治疗，如颅内出血、消化道大出血；轻微出血：包括明显的或隐性的少量胃肠道出血、皮下淤血、鼻出血、咯血、肉眼血尿，中等程度的慢性失血等。

1.4统计学方法

采用SPSS22.0统计学软件分析数据，计量资料以`x±s 表示，组间均数的比较方法采用独立样本的t检验，计数资料的比较方法采用χ²检验，以α=0．05为检验水准，P<0．05为差异有统计学意义。

结果：

2.1如表二所示，达比加群酯组中，脑栓塞2例，右下肢动脉栓塞1例，左肾动脉栓塞1例，栓塞事件总数4例；华法林组中，脑栓塞3例，下肢动脉栓塞2例，右肾动脉栓塞1例，栓塞事件总数6例。两组间栓塞事件发生率无明显差异（P=0.74＞0.05）。

表二：两组患者栓塞事件发生率比较

2.2如表三所示，达比加群酯组中，严重出血0例，皮肤瘀斑3例，肉眼血尿1例，鼻出血1例，出血事件总数5例；华法林组中，严重出血（颅内出血）1例，皮肤瘀斑6例，肉眼尿血2例，隐形消化道出血2例，鼻出血1例，少量咯血1例，出血事件总数13例。两组间出血事件发生率有明显差异（P=0.04＜0.05）。

表三：两组患者出血事件发生率比较

3.讨论

心房颤动是临床上最常见的心律失常，发病率随年龄增大而增高，男性的发病率高于女性，大部分患者有器质性心脏病，具有反复发作的特点。心房颤动射频消融技术已经得到专家、学者的广泛认可，但由于受到技术条件、医疗成本及患者自身因素的限制，大多数医院仍以药物治疗为主。心房颤动时心房有效收缩功能丧失，血液在心房内流速明显减慢甚至淤滞，容易促进血栓的形成，心房栓子脱落可造成栓塞。缺血性脑卒中和其他部位栓塞事件等并发症是房颤致死和致残的首要风险来源，须积极有效的抗凝治疗，尤其是对CHADS₂-VASc评分≥2分的患者。现有大量研究表明，充分有效的抗凝，能很大程度地降低栓塞事件。目前临床上应用的抗凝药物主要有维生素K拮抗剂（如华法林）及新型口服抗凝药物指口服Ⅹa因子（如利伐沙班）和Ⅱa直接抑制剂（如达比加群酯）。

华法林通过抑制维生素K在肝脏细胞内合成凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ，从而发挥抗凝作用，容易受多种因素影响，如药物、食物，且半衰期长，出血的发生率随抗凝强度增加而明显上升，临床上无论患者还是医生均担心其出血风险，使其临床应用明显受限。据近年调查，目前非瓣膜病性房颤患者华法林使用率在11.5％-20.9％，仍远低于发达国家。而我区在佛山地区属于偏远地区，以丘陵为主，某些街镇交通不便，就诊人群多为老年人、农民，文化素质相对偏低，随诊意识不强，临床上使用华法林抗凝常出现不达标或超标的现象，故临床上急需安全、有效、方便使用的抗凝药。

达比加群酯为直接凝血酶抑制剂，是达比加群的前药，口服后在体内转化为达比加群，后者选择性地结合于凝血酶的特异结合位点，阻碍纤维蛋白原分解为纤维蛋白，从而抑制血栓形成。达比加群酯经口服后在胃肠内迅速吸收，0.5 ～ 2.0小时达到峰浓度，餐后服用延迟 2.0 小时。半衰期 14～17小时，多次给药 3 日后血药浓度达稳态，生物利用度约为6.5%，达比加群主要经肾脏排泄，肾功能不全的患者需酌情减量使用。RE-LY 研究是一项全球III期临床随机研究，研究目的在于考察达比加群酯在房颤患者卒中预防方面是否与控制良好的华法林治疗同样有效，其结果表明房颤患者口服低剂量达比加群酯( 110 mg 每日两次) 预防血栓栓塞事件的有效性与华法林相似，并可降低大出血的发生率，明显降低颅内出血的发生率。达比加群酯自从进入我国后，已有多项临床观察比较其与华法林的临床疗效，但与国外结论不同，有一部分研究表明低剂量达比加群酯其抗栓效果优于华法林，分析其原因可能有：（1）纳入人群以老年或高龄患者为主，潜在肾功能减退可能，达比加群停留在体内时间延长，增强其抗栓效果；（2）华法林对照组抗凝未严格达标，或达标时间较长，从而导致对照组抗栓效果差；（3）观察样本数量少，统计学上存在偏倚；（4）随访周期短。本研究发现脑卒中或血栓栓塞的发生率两组间比较无统计学差异(P>0.05)；达比加群酯组出血事件的发生率低于华法林组(P<0．05)，与RE-LY 研究基本一致。达比加群酯作为抗凝药，仍有一定的出血风险，如轻微出血，可视临床情况暂停使用或在密切观察下继续使用，当出血危及生命，可考虑使用凝血酶原复合物、活化的凝血酶原复合物或重组活化Ⅶ因子，2015年10月，达比加群酯特异性逆转剂 idarucizumab 获得 FDA 批准上市，用于逆转达比加群酯的抗凝效应，使达比加群酯应用更安全。

综上所述，低剂量达比加群酯（110mg Bid）在老年非瓣膜性房颤患者中，抗栓效果与华法林组无明显差异（P=0.74＞0.05），出血风险明显降低（P=0.04＜0.05），可在临床上大力推广。但本研究有一定局限性，如两组样本量少，随访周期短，未考虑经济成本等，故结果可能有一定偏倚。

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