无锡市中医医院,江苏 无锡 214001; 2.南京海源中药饮片有限公司,江苏 南京 210061; 3.连云港市中医院,江苏 连云港 222004; 4.南京海昌中药集团有限公司,江苏 南京 210061
摘要:目的 拟研究白芍、炒白芍和酒白芍的饮片质量标准,并建立其高效液相色谱(HPLC)指纹图谱。方法 采用薄层色谱法(TLC)、HPLC法对白芍中芍药内酯苷、芍药苷、1,2,3,4,6-五没食子酰葡萄糖分别进行定性鉴别和定量分析,根据2015年版《中国药典》(简称“药典”)对其性状、显微、杂质、水分、总灰分、二氧化硫残留量、浸出物进行测定;绘制10批白芍的HPLC指纹图谱,并与对照指纹图谱进行相似度评价。结果 白芍供试品薄层色谱在芍药苷对照品色谱相应的位置上显相同颜色的斑点,性状和显微鉴别符合药典规定,白芍、炒白芍和酒白芍杂质均在1%以内,水分在10%、8%、12%以内,总灰分总体在4%以内,少数超出4%,均未检测二氧化硫残留量,浸出物总体在22%以上,少数低于22%,芍药内酯苷平均含量为0.64%、0.55%、0.75%,芍药苷平均含量3.35%、3.12%、3.31%;1,2,3,4,6-五没食子酰葡萄糖平均含量1.04%、1.50%、1.58%,10批白芍HPLC指纹图谱与HPLC对照指纹图谱相似度均>0.88。结论 建立的白芍质量标准及其指纹图谱,对现有白芍标准的修订和提高提供有力的依据,为临床合理、有效、安全用药提供参考。
关键词:白芍;质量标准;指纹图谱;芍药苷;芍药内酯苷
白芍是毛茛科植物芍药Paeonia lactiflora Pall.的干燥根,具有养血调经、敛阴止汗、柔肝止痛、平抑肝阳之效,药用历史悠久[1]。白芍现代炮制技术有:生品、清炒品、酒炙品、醋炙品、麸炒品等[2],目前,药典收载的生白芍、炒白芍、酒白芍三种炮制饮片。白芍为滋补养生之佳品,形成“清”、“利”、“滋”、“补”的作用:“清”主要体现在消瘀和宁血,“利”体现在利小便上,“滋”在血证治疗中尤为重要,“补”在于补营气和中气[3],主要药理作用有抗炎、镇痛、保肝,对神经系统、骨骼肌等[4]。本研究对生白芍、炒白芍、酒白芍三种炮制饮片进行系统的研究,从性状、显微、杂质、水分、总灰分、二氧化硫残留量、浸出物进行测定,建立一测多评的HPLC含量测定及多成分的特征图谱,建立白芍质量标准及其指纹图谱,对现有白芍标准的修订和提高提供有力的依据,为临床合理、有效、安全用药提供参考。
1 仪器与材料
材料
白芍饮片10批、炒白芍饮片10批和酒白芍饮片10批,分别购自安徽、浙江、广东、四川等地区。白芍饮片、炒白芍饮片和酒白芍饮片信息(见表1)。
表1 白芍饮片、炒白芍饮片和酒白芍饮片信息表
编号 | 企业 | 生产批号 | 药材种类 | 产地 |
1 | 江苏华洪药业科技有限公司 | 170109 | 生白芍饮片 | 安徽 |
2 | 安徽尚德中药饮片有限公司 | 170901 | 生白芍饮片(统货) | 安徽 |
3 | 铜陵禾田中药饮片股份有限公司 | 20161024 | 生白芍饮片(选片) | 安徽 |
4 | 苏州市天灵中药饮片有限公司 | 171213 | 生白芍饮片 | 安徽 |
5 | 江苏亚邦中药饮片有限公司 | 1706260 | 生白芍饮片(统货) | 安徽 |
6 | 苏州市春晖堂药业有限公司 | 170426 | 生白芍饮片 | 浙江 |
7 | 安徽省万生中药饮片有限公司 | 170602 | 生白芍饮片 | 安徽 |
8 | 亳州市永刚饮片有限公司 | 170406 | 生白芍饮片 | 安徽 |
9 | 毫州市永刚饮片有限公司 | 180223 | 生白芍 | 安徽 |
10 | 安徽美誉中药饮片有限公司 | 111708201 | 生白芍 | 安徽 |
11 | 安徽谓博中药饮片有限公司 | 180501 | 炒白芍 | 安徽 |
12 | 四川利民中药饮片有限公司 | 180101 | 炒白芍 | 安徽 |
13 | 安徽省万生中药饮片有限公司 | 171202 | 炒白芍 | 安徽 |
14 | 广东汇群中药饮片股份有限公司(一级) | 20170202 | 炒白芍 | 安徽 |
15 | 广东天诚中药饮片有限公司 | 180101 | 炒白芍 | 浙江 |
16 | 广东汇群中药饮片有限公司 | 20170702 | 炒白芍 | 安徽 |
17 | 安国市广济堂药业有限责任公司 | 18030104 | 炒白芍 | 安徽 |
18 | 北京市双桥燕京中药饮片厂 | 1711061 | 炒白芍 | 安徽 |
19 | 苏州市天灵中药饮片有限公司 | 161108 | 炒白芍 | 安徽 |
20 | 安徽道源堂中药饮片有限公司 | 180421 | 炒白芍 | 安徽 |
21 | 康美药业股份有限公司 | 171207591 | 酒白芍 | 安徽 |
22 | 安徽道源堂中药饮片有限公司 | 170518 | 酒白芍 | 安徽 |
23 | 广东汇群中药饮片有限公司 | 20180213 | 酒白芍 | 广东 |
24 | 康美药业股份有限公司 | 180208215 | 酒白芍 | 安徽 |
25 | 安徽谓博中药饮片有限公司 | 171126 | 酒白芍 | 安徽 |
26 | 毫州市永刚饮片有限公司 | 171206 | 酒白芍 | 安徽 |
27 | 江苏华洪药业科技有限公司 | 180223 | 酒白芍 | 安徽 |
28 | 安徽尚德中药饮片有限公司 | 170524 | 酒白芍 | 安徽 |
29 | 北京市双桥燕京中药饮片厂 | 180327 | 酒白芍 | 安徽 |
30 | 四川利民中药饮片有限公司 | 180213 | 酒白芍 | 四川 |
仪器与试药
2 方法与结果
2.1 性状
经性状检查发现,本研究收集的白芍饮片、炒白芍饮片和酒白芍饮片,在片形上有厚片、斜片、薄片,呈类圆形、椭圆形或不规则形。白芍饮片、炒白芍饮片、酒白芍饮片性状特征具体如下:(1)白芍饮片性状特征:呈类圆形、椭圆形的薄片、厚朴、斜片。表面淡棕红色或类白色,平滑。切面类白色或微带棕红色,形成层环明显,可见稍隆起的筋脉纹呈放射状排列。气微,味微苦、酸。(2)炒白芍饮片性状特征:呈类圆形、椭圆形的薄片、厚朴、斜片。表面微黄色或淡棕黄色,有的可见焦斑,气微香。(3)酒白芍饮片性状特征:呈类圆形、椭圆形的薄片、厚朴、斜片。表面微黄色或淡棕黄色,有的可见焦斑。微有酒香气。
2.2 鉴别
2.2.1 显微
2.2.1.1 方法 将白芍饮片、炒白芍饮片和酒白芍饮片粉碎过5号筛,挑取少许置载片上,加水合氯醛试液,盖上盖玻片,在光学显微镜下进行观察并摄像记录。
2.2.1.2 结果
(1)白芍饮片的显微特征 本品粉末米白色。糊化淀粉粒团块甚多。草酸钙簇晶直径11~35µm,存在于薄壁细胞中,常排列成行,或一个细胞中含数个簇晶。具缘纹孔导管和网纹导管直径20~65µm。纤维长梭形,直径15~40µm,壁厚,微木化,具大的圆形纹孔。
(2)炒白芍饮片的显微特征 本品粉末黄白色。糊化淀粉粒团块甚多。草酸钙簇晶直径11~35µm,存在于薄壁细胞中,常排列成行,或一个细胞中含数个簇晶。具缘纹孔导管和网纹导管直径20~65µm。纤维长梭形,直径15~40µm,壁厚,微木化,具大的圆形纹孔。
(3)酒白芍饮片的显微特征 本品粉末黄白色。糊化淀粉粒团块甚多。草酸钙簇晶直径11~35µm,存在于薄壁细胞中,常排列成行,或一个细胞中含数个簇晶。具缘纹孔导管和网纹导管直径20~65µm。纤维长梭形,直径15~40µm,壁厚,微木化,具大的圆形纹孔。
2.2.2 薄层
2.2.2.1 方法 将白芍饮片、炒白芍饮片和酒白芍饮片粉碎过5号筛,取粉末约0.5g,加乙醇10mL,振摇5分钟,滤过,滤液蒸干,残渣加乙醇1mL使溶解,作为供试品溶液。另取芍药苷对照品,加乙醇制成每1mL含1mg的溶液,作为对照品溶液。照薄层色谱法试验(通则0502),吸取上述两种溶液各10µL,分别点于同一硅胶G薄层板上,以三氯甲烷-乙酸乙酯-甲醇-甲酸(40:5:10:0.2)为展开剂,展开,取出,晾干,喷以2.5%香草醛硫酸溶液,加热至斑点显色清晰。供试品色谱中,在与对照品色谱相应的位置上,显相同的蓝紫色斑点。
2.2.2.2 结果
(1)白芍饮片的薄层鉴别特征 在白光下,生白芍饮片供试品色谱中,在与芍药苷对照品色谱相应的位置上,显相同的蓝紫色斑点。
炒白芍饮片的薄层鉴别特征 在白光下,炒白芍饮片供试品色谱中,在与芍药苷对照品色谱相应的位置上,显相同的蓝紫色斑点。
酒白芍饮片的薄层鉴别特征 在白光下,酒白芍饮片供试品色谱中,在与芍药苷对照品色谱相应的位置上,显相同的蓝紫色斑点。
2.3 检查
2.3.1 杂质
2.3.1.1 方法 将白芍饮片、炒白芍饮片和酒白芍饮片取约1kg,照杂质检查法(中国药典2015年版四部通则2301)测定,摊开,用肉眼或借助放大镜(5~10倍)观察,将杂质捡出。
2.3.1.2 结果
(1)白芍饮片的杂质检查结果 测定结果为0.65%~0.98%,平均值为0.85%(表2)。
(2)炒白芍饮片的杂质检查结果 测定结果为0.67%~0.99%,平均值为0.85%(表2)。
(3)酒白芍饮片的杂质检查结果 测定结果为0.70%~0.91%,平均值为0.83%(表2)。
表2 白芍饮片10批、炒白芍饮片10批和酒白芍饮片10批杂质检查
白芍饮片批号 | 杂质(%) | 炒白芍饮片批号 | 杂质(%) | 酒白芍饮片批号 | 杂质(%) |
江苏华洪170109 | 0.88 | 安徽谓博180501 | 0.75 | 康美171207591 | 0.91 |
安徽尚德170901 | 0.98 | 四川利民180101 | 0.86 | 安徽道源堂170518 | 0.82 |
铜陵禾田20161024 | 0.95 | 安徽万生171202 | 0.99 | 广东汇群20180213 | 0.9 |
苏州天灵171213 | 0.91 | 广东汇群20170202 | 0.95 | 康美180208215 | 0.7 |
江苏亚邦1706260 | 0.89 | 广东天诚180101 | 0.67 | 安徽谓博171126 | 0.87 |
苏州春晖堂170426 | 0.77 | 广东汇群20170702 | 0.92 | 毫州永刚171206 | 0.77 |
安徽万生170602 | 0.79 | 安国广济堂18030104 | 0.76 | 江苏华洪180223 | 0.85 |
亳州永刚170406 | 0.75 | 北京燕京1711061 | 0.99 | 安徽尚德170524 | 0.88 |
毫州永刚180223 | 0.97 | 苏州天灵161108 | 0.77 | 北京燕京180327 | 0.83 |
安徽美誉111708201 | 0.65 | 安徽道源堂180421 | 0.88 | 四川利民180213 | 0.77 |
2.3.2 水分
2.3.2.1 方法 将白芍饮片、炒白芍饮片和酒白芍饮片取约3g,照水分测定法(中国药典2015年版四部通则0832第二法)测定,平铺于干燥至恒重扁形称量中,厚度不超过5mm,精密称定,开启瓶盖在105度干燥5小时,将瓶盖盖好,移置干燥器中,放冷30分钟,精密称定,再在上述温度干燥1小时,放冷,称重,至连续两次称重差异不超过5mg为止。
2.3.2.2 结果
(1)白芍饮片的水分检查结果 测定结果为7.35%~9.74%,平均值为8.38%(表3)。
(2)炒白芍饮片的水分检查结果 测定结果为1.06%~7.82%,平均值为5.03%(表3)。
(3)酒白芍饮片的水分检查结果 测定结果为3.40%~11.79%,平均值为7.64%(表3)。
表3 白芍饮片10批、炒白芍饮片10批和酒白芍饮片10批水分检查
白芍饮片批号 | 水分(%) | 炒白芍饮片批号 | 水分(%) | 酒白芍饮片批号 | 水分(%) |
江苏华洪170109 | 7.78 | 安徽谓博180501 | 6.17 | 康美171207591 | 3.40 |
安徽尚德170901 | 7.52 | 四川利民180101 | 1.06 | 安徽道源堂170518 | 7.53 |
铜陵禾田20161024 | 9.39 | 安徽万生171202 | 4.48 | 广东汇群20180213 | 5.32 |
苏州天灵171213 | 7.48 | 广东汇群20170202 | 4.87 | 康美180208215 | 10.56 |
江苏亚邦1706260 | 9.74 | 广东天诚180101 | 4.48 | 安徽谓博171126 | 8.70 |
苏州春晖堂170426 | 8.58 | 广东汇群20170702 | 4.55 | 毫州永刚171206 | 8.09 |
安徽万生170602 | 7.35 | 安国广济堂18030104 | 2.48 | 江苏华洪180223 | 6.22 |
亳州永刚170406 | 9.33 | 北京燕京1711061 | 7.64 | 安徽尚德170524 | 8.33 |
毫州永刚180223 | 7.77 | 苏州天灵161108 | 7.82 | 北京燕京180327 | 11.79 |
安徽美誉111708201 | 8.87 | 安徽道源堂180421 | 6.76 | 四川利民180213 | 6.35 |
2.3.3 总灰分
2.3.3.1 方法 将白芍饮片、炒白芍饮片和酒白芍饮片过2号筛取约3g,照灰分测定法(中国药典2015年版四部通则2302)测定,置炽灼至恒重的坩埚中,称定重量(准确至0.01g ),缓缓炽热,注意避免燃烧,至完全炭化时,逐渐升高温度至500~600度,使完全灰化并恒重。
2.3.3.2 结果
(1)白芍饮片总灰分检查结果 测定结果为2.73%~3.52%,平均值为3.22%(表4)。
(2)炒白芍饮片的总灰分检查结果 测定结果为2.93%~4.90%,平均值为3.58%(表4)。
(3)酒白芍饮片的总灰分检查结果 测定结果为2.71%~4.74%,平均值为3.32%(表4)。
表4 白芍饮片10批、炒白芍饮片10批和酒白芍饮片10批总灰分检查
白芍饮片批号 | 总灰分(%) | 炒白芍饮片批号 | 总灰分(%) | 酒白芍饮片批号 | 总灰分(%) |
江苏华洪170109 | 3.16 | 安徽谓博180501 | 4.90 | 康美171207591 | 2.95 |
安徽尚德170901 | 3.52 | 四川利民180101 | 3.78 | 安徽道源堂170518 | 4.74 |
铜陵禾田20161024 | 2.90 | 安徽万生171202 | 3.66 | 广东汇群20180213 | 2.71 |
苏州天灵171213 | 3.52 | 广东汇群20170202 | 3.71 | 康美180208215 | 2.97 |
江苏亚邦1706260 | 2.73 | 广东天诚180101 | 3.37 | 安徽谓博171126 | 3.11 |
苏州春晖堂170426 | 3.27 | 广东汇群20170702 | 3.52 | 毫州永刚171206 | 3.53 |
安徽万生170602 | 3.41 | 安国广济堂18030104 | 3.35 | 江苏华洪180223 | 3.44 |
亳州永刚170406 | 3.33 | 北京燕京1711061 | 2.93 | 安徽尚德170524 | 3.11 |
毫州永刚180223 | 3.19 | 苏州天灵161108 | 3.38 | 北京燕京180327 | 3.39 |
安徽美誉111708201 | 3.21 | 安徽道源堂180421 | 3.22 | 四川利民180213 | 2.93 |
2.3.4 二氧化硫残留量
2.3.4.1 方法 将白芍饮片、炒白芍饮片和酒白芍饮片约10g,照二氧化硫残留量测定法(中国药典2015年版四部通则2331第一法)。
2.3.4.2 结果 白芍饮片、炒白芍饮片和酒白芍饮片二氧化硫残留量均未检出。
2.4 浸出物
2.4.1 方法 将白芍饮片、炒白芍饮片和酒白芍饮片取粉末约3g,照水溶性浸出物测定法(中国药典2015年版四部通则2201)项下的热浸法测定。
2.4.2 结果
(1)白芍饮片浸出物测定结果 测定结果为21.37%~35.63%,平均值为26.44%(表5)。
(2)炒白芍饮片的浸出物测定结果 测定结果为16.91%~32.27%,平均值为22.84%(表5)。
(3)酒白芍饮片的浸出物测定结果 测定结果为21.30%~31.85%,平均值为25.78%(表5)。
表5 白芍饮片10批、炒白芍饮片10批和酒白芍饮片10批浸出物测定
白芍饮片批号 | 浸出物(%) | 炒白芍饮片批号 | 浸出物(%) | 酒白芍饮片批号 | 浸出物(%) |
江苏华洪170109 | 26.07 | 安徽谓博180501 | 28.92 | 康美171207591 | 23.36 |
安徽尚德170901 | 27.71 | 四川利民180101 | 16.91 | 安徽道源堂170518 | 31.85 |
铜陵禾田20161024 | 21.94 | 安徽万生171202 | 22.58 | 广东汇群20180213 | 21.30 |
苏州天灵171213 | 27.56 | 广东汇群20170202 | 18.83 | 康美180208215 | 26.31 |
江苏亚邦1706260 | 35.63 | 广东天诚180101 | 21.55 | 安徽谓博171126 | 26.14 |
苏州春晖堂170426 | 29.92 | 广东汇群20170702 | 18.53 | 毫州永刚171206 | 27.06 |
安徽万生170602 | 21.37 | 安国广济堂18030104 | 32.27 | 江苏华洪180223 | 26.72 |
亳州永刚170406 | 26.63 | 北京燕京1711061 | 22.42 | 安徽尚德170524 | 25.61 |
毫州永刚180223 | 24.45 | 苏州天灵161108 | 22.62 | 北京燕京180327 | 24.23 |
安徽美誉111708201 | 23.07 | 安徽道源堂180421 | 23.77 | 四川利民180213 | 25.18 |
2.5 1,2,3,4,6-五没食子酰葡萄糖、芍药苷、芍药内酯苷含量测定
2.5.1 色谱条件 色谱柱为YMC-Pack ODS-A色谱柱(4.6mm×250mm,5μm);以0.1%磷酸溶液为流动相A,以乙腈为流动相B,按下表中的规定进行梯度洗脱;流速为0.8mL/min;进样量10μL;检测波长为225nm;柱温为30℃。
2.5.2 对照品溶液的制备 分别精密称取一定量的1,2,3,4,6-五没食子酰葡萄糖、芍药苷、芍药内酯苷,分置于不同的量瓶中,加入甲醇分别制得单一对照品储备液,混合对照品溶液储备液均由各标品储备液混合并稀释得到,芍药内酯苷123.4μg/mL、芍药苷210.2μg/mL、五没食子酰葡萄糖355.9μg/mL的混合对照品溶液,至于4℃保存。
2.5.3 样品溶液的制备 取白芍饮片、炒白芍饮片和酒白芍饮片样品粉末(过60目筛)约0.5g,精密称定,置50mL量瓶中,精密加入稀乙醇(根据药典,529mL乙醇加纯水定容到1000mL)35mL,超声处理(功率240w,频率45kHz)30min,放冷,加稀乙醇至刻度,摇匀,滤过,取续滤液,即得。
2.5.4 线性关系考察
(1)芍药内酯苷 精密称取一定量的芍药内酯苷,分置于不同的量瓶中,加入甲醇分别制得单一对照品储备液。将芍药内酯苷配制成浓度为20、42、105、210、1020µg/mL的对照品溶液系列,分别进样,每次10μL,测定峰面积,以对照品浓度X(mg/mL)为横坐标,峰面积Y为纵坐标,绘制标准曲线,计算回归方程。
(2)芍药苷 精密称取一定量的芍药苷,分置于不同的量瓶中,加入甲醇分别制得单一对照品储备液。将芍药苷配制成浓度为25、50、100、150、1000µg/mL的对照品溶液系列,分别进样,每次10μL,测定峰面积,以对照品浓度X(mg/mL)为横坐标,峰面积Y为纵坐标,绘制标准曲线,计算回归方程。
(3)1,2,3,4,6-五没食子酰葡萄糖 精密称取一定量的1,2,3,4,6-五没食子酰葡萄糖,分置于不同的量瓶中,加入甲醇分别制得单一对照品储备液。将1,2,3,4,6-五没食子酰葡萄糖配制成浓度为25.75、51.5、103、515、1030µg/mL的对照品溶液系列,分别进样,每次10μL,测定峰面积,以对照品浓度X(mg/mL)为横坐标,峰面积Y为纵坐标,绘制标准曲线,计算回归方程。
3 讨论
近5年来,对白芍进行系统性质量标准研究集中在白芍饮片标准汤剂、配方颗粒以及中成药中白芍饮片上,以芍药苷作为含量测定指定成分展开研究。
3.1 对外观、性状和显微、薄层鉴别结果得出,本研究所涉及的白芍饮片、炒白芍饮片、酒白芍饮片在定性判断上符合白芍现有的质量标准,表明市场上出现白芍不合格现象在于白芍本身质量有关。
3.2 对杂质分析结果得出,白芍饮片、炒白芍饮片、酒白芍饮片的杂质均有效控制在1%以内,数值集中,拟建议质量标准杂质控制在1%以内。
3.3 对水分分析结果得出,白芍饮片、炒白芍饮片、酒白芍饮片的水分在10%、8%、12%以内,但数据分散,拟建议质量标准水分12%、10%、14%以内。
3.4 对二氧化硫残留量分析结果得出,白芍饮片、炒白芍饮片、酒白芍饮片的二氧化硫残留量未检测,拟建议质量标准二氧化硫残留量30mg/kg以内。本研究下一步运用HPLC对芍药苷亚硫酸酯进行测定,二氧化硫残留量未检测到,但芍药苷亚硫酸酯存在,存在硫磺熏蒸的可能。
3.5 对浸出物分析结果得出,白芍饮片、炒白芍饮片、酒白芍饮片的浸出物总体在22%以上,少数低于22%,拟建议质量标准浸出物维持药典标准大于22%、22%、20.5%。少数饮片浸出物不合格可能与生产过程没有做到少泡多润有关。
3.6 对HPLC含量分析结果得出,白芍饮片、炒白芍饮片、酒白芍饮片的芍药内酯苷平均含量为0.64%、0.55%、0.75%,芍药苷平均含量3.35%、3.12%、3.31%;1,2,3,4,6-五没食子酰葡萄糖平均含量1.04%、1.50%、1.58%,芍药内酯苷和1,2,3,4,6-五没食子酰葡萄糖数据分散度大,芍药苷含量明细高于药典标准;拟建议质量标准芍药苷含量2%以上,芍药内酯苷0.4%以上,1,2,3,4,6-五没食子酰葡萄糖0.6%以上。
3.7 对HPLC特征图谱分析结果得出,白芍HPLC指纹图谱与HPLC对照指纹图谱相似良好,没食子酸、没食子甲酯、氧化芍药苷、芍药内酯苷、芍药苷、苯甲酸、五没食子酰基葡萄糖、苯甲酸芍药苷8个特征成分可以作为白芍饮片特征性成分。
参考文献
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基金项目:“重大新药创制”科技重大专项(2017ZX09301075);江苏省科技成果转化专项资金项目(BA2018002);南京市计划项目(201812021)