极低出生体重儿解脲脲原体的流行病学调查

极低出生体重儿解脲脲原体的流行病学调查

傅益永 高淑强

电子科技大学医学院附属妇女儿童医院•成都市妇女儿童中心医院新生儿科 成都 611731

摘要

目的：收集极低出生体重儿临床数据和解脲脲原体检查、治疗的情况等流行病学资料。

方法：总结我院2018年1月1日到2018年12月31日收治的极低出生体重儿，统计患者的临床资料，统计解脲脲原体的阳性率，对解脲脲原体阳性的患者予以阿奇霉素10mg/（kg•d）治疗，以7天为一疗程，每个疗程结束时随访解脲脲原体，转为阴性停用阿奇霉素，随访阿奇霉素对解脲脲原体治疗疗效。

结果：纳入统计的86例极低出生体重儿中，生后早期吸取气道深部分泌物为标本送检，共26例解脲脲原体阳性。解脲脲原体阳性的患者有更高的顺产率[n=20(76.92%) vs n=26(43.33%),P=0.004]，达到120ml/（kg•d）奶量所需的时间更长[19.5(15.00-25.00) vs 15.50(13.00-22.75),P=0.004]。解脲脲原体阳性患者其中24例予以阿奇霉素治疗，16例在第一疗程后转阴，5例在第二疗程后转阴，剩余3例在第三疗程后均转阴。

结论：极低出生体重儿是受解脲脲原体感染和不良预后影响的重要人群，当前的阿奇霉素治疗方案尚不明确，是否能逆转解脲脲原体造成的不良预后尚不明确，应开展大规模多中心的研究。

关键词：极低出生体重儿，解脲脲原体，阿奇霉素

Clinical Statistics Analysis of Ureaplasma Infection in Very Low Birth Weight Infants

Fu Yiyong，Gao Shuqiang

Department of Neonatology, Chengdu Women’s and Children’s Central Hospital, School of Medicine, University of Electronic Science and Technology of China, Chengdu 611731

Corresponding author:Gao Shuqiang (gaoshuqiangww@163.com)

Abstract

Objective To collect the clinical statistics of very low birth weight(VLBW) infants especially lab test results and treatment of ureaplasma(UU).

Methods All the VLBW infants admitted into the neonatal department of our hospital from Jan 1^st,2018 to Dec 31^st,2018 were included in our study if they met the criterion.The clinical conditions were registered.Patients with positive screening test of UU would be given azithromycin(AZM) with the dosage 10mg/kg×7 days for a course.The treatment would be maintained till the negative result obtained of the UU lab test.

Results Totally 86 VLBW infants were included in our study.We sampled secretions from deep airway,there were 26 positive cases detected by UU-DNA polymerase chain reaction(PCR).The patients with positive result of UU had higher rate of natural delivery[n=20(76.92%) vs n=26(43.33%), P=0.004] and spent longer to achieve full enteral feeding [19.5days(15.00-25.00) vs 15.50days(13.00-22.75), P=0.004].24 patients were treated with AZM,and 16 cases turned to negative result of UU with only one course of therapy.5 of the remaining 8 patients also turned to negative after the second course AZM.The last 3 VLBW infants successfully turned negative after the third course of AZM.

Conclusion The outcome of VLBW infants were significantly affected by UU infection,we still lack the therapeutic plan of AZM. Besides,it`s not clear whether the AZM treatment would play a role to reverse the poor outcomes with UU infection.Multicenter research according to these problems will be required.

Keywords：very low birth weight infant(VLBW), ureaplasma(UU), azithromycin(AZM)

支原体和脲原体是独立生存的体积最小的生物种类，脲原体属的特殊性在于其成员均能水解尿素，脲原体广泛存在于人类呼吸道和泌尿生殖道，在黏膜受损(如置入装置、手术、创伤等)或宿主自身免疫系统功能失调的情况下可能突破防御屏障进而扩散，甚至到达正在发育中的胎儿。部分种类的脲原体具有特定的表面蛋白质，能帮助其进行细胞表面的粘附^(1,2)。解脲脲原体(ureaplasma urealyticum,UU)是脲原体属中的一种，既往已明确为成人泌尿生殖道感染的常见病原体，并与子宫内膜炎、不孕不育等有关⁽³⁾，经过数十年的研究发现，UU可以经垂直传播定植到胎儿及早产儿呼吸道，引起新生儿的炎症反应，并与肺部的急性疾病和慢性肺疾病(chronic lung disease,CLD)有关，是早产儿支气管肺发育不良(bronchopulmonary displasia,BPD)的危险因素之一，甚至造成多个脏器功能受损^{(4,5,6,7,8,9)}。近年来，国内外关于解脲脲原体的微生物行为、危害、检查、诊断、治疗、随访等的相关研究逐渐增多，极低出生体重儿(very low birth weight,VLBW)作为UU感染风险最高和危害最大的人群，其诊断治疗尚缺乏统一意见，仍亟待临床流行病学数据支持，为此，本研究收集极低出生体重儿临床数据和解脲脲原体检查、治疗的情况，旨在为未来的共识和诊疗规范提供依据。

1. 资料与方法

   1. 一般资料

本研究经过成都市妇女儿童中心医院(下文简称“我院”)伦理委员会批准，选择2018年1月1日到2018年12月31日我院新生儿科收治的极低出生体重儿(出生体重＜1500g)，经过患者法定监护人知情同意后参与本研究，收集患者母亲情况、患者检查及治疗等临床资料。

1. 2. 纳入标准

纳入本研究的新生儿应满足条件：(1)在我院出生后1小时内收入新生儿科；(2)出生体重应＜1500g；(3)患者法定监护人知情同意。本研究的排除标准包括：(1)未得到法定监护人的知情同意；(2)生后早期未能存活，或经法定监护人决定放弃医学治疗；(3)重要的先天畸形或遗传代谢性疾病；(4)产妇在产前7天内有使用大环内酯类药物的病史；(5)在开始解脲脲原体治疗前，该新生儿已使用大环内酯类药物；(6)心电图提示新生儿QT间期超过0.45秒，或因其他原因不能使用经口阿奇霉素(azithromycin,AZM)治疗；(7)该新生儿已参加其他临床研究。

1. 3. 临床管理

纳入研究的新生儿应在生后早期获得气道内吸引物，用于解脲脲原体DNA的聚合酶链反应(polymerase chain reaction,PCR)检测，在收集气道内吸引物前，应保证患者尚未进行气管插管、留置胃管等操作，尚未进行喂养和肺泡表面活性物质气管注入治疗。UU检查阳性的患者予以阿奇霉素10mg/（kg•d）(每天一次)的治疗，单次疗程为7天，复查UU转阴性可停用阿奇霉素，若仍为阳性可继续第二疗程治疗，并在第二疗程达到7天时再次复查，以此类推，直至UU检查结果转阴。

1. 4. 统计学方法

采用SPSS 18.0统计学软件进行数据分析，本研究临床资料呈非正态分布，计量资料采用中位数(四分位数)表示，两组间比较采用Mann Whitney U检验；计数资料采用例数(百分率)表示，组间比较采用χ²检验，P＜0.05认为差异具有统计学意义。

2. 结果

研究期间，符合纳入标准的极低出生体重儿共127例，经法定监护人知情同意，86例患儿参与本次研究。其中60例患者生后早期UU检查为阴性，26例为阳性，其中2例未能给予阿奇霉素治疗（1例在日龄第3天法定监护人以非医疗因素放弃治疗，1例UU阳性但监护人拒绝阿奇霉素治疗，在日龄第22天发生坏死性小肠结肠炎IIIA级，法定监护人决定放弃治疗后死亡），其余24例UU阳性患者均接受阿奇霉素治疗，第一疗程后16例复查UU转为阴性，另外8例继续接受第二疗程治疗，再次复查UU其中5例转为阴性，剩余3例在第三疗程后均转为阴性。研究过程见图1。

图1 极低出生体重儿解脲脲原体感染流行病学调查研究路线图

解脲脲原体DNA PCR检查阳性患者共26例，在纳入研究的患者中，阳性率为30.23%，与国内外研究结果较为一致^(10,11,15)，对UU检查阴性和阳性的患者对比其临床资料，孕产史资料见表1，住院期间临床资料见表2。

表1 极低出生体重儿孕产史资料

表2 极低出生体重儿住院期间资料

在接受阿奇霉素治疗的解脲脲原体DNA-PCR阳性患者中，24例患者经DNA-PCR复查UU均转为阴性，总治愈率为100%，3例患者经过三个疗程共21天阿奇霉素治疗后复查转为阴性，其中，阿奇霉素第一疗程共7天治疗治愈率为66.67%，经第一和第二疗程治疗治愈率为87.50%。所有治疗患者均未发生心律失常、新生儿胆汁淤积症、真菌感染、药物过敏等不良反应。

3. 讨论

目前国内外对于UU的检查有多种方法，如大多数研究采用荧光定量PCR法，检测下呼吸道分泌物解脲脲原体DNA^(7,12)，部分医院采用脐带血荧光定量PCR和放射免疫法进行检测⁽⁶⁾，也有报道采用生后早期提取胃液检测UU-DNA，方法同样为荧光定量PCR⁽¹³⁾，部分国外研究采用同时检测DNA和RNA的方法，提高检测的准确性⁽¹⁴⁾。目前培养仍是UU检测的金标准。但UU没有细胞壁，对温度敏感，容易死亡，需专门的转运和培养方法⁽¹⁵⁾。由于UU需要水解尿素产生三磷酸腺苷，因此可以使用10B液体培养基或A8琼脂培养基检测，A8琼脂培养基可在2-3天得出结果，而PCR检测法具有更高的敏感性⁽¹⁶⁾，因此国内目前广泛使用的检测方法可以用于UU的确诊和疗效的评估。但UU检查的阳性率随着生后日龄的增加而逐渐下降，因此对于易患人群应在生后早期进行检查⁽¹⁰⁾。

UU对于新生儿的危害主要体现在呼吸系统方面，UU在人群中潜在感染率高，在一定情况下可以扩散，能黏附于新生儿呼吸道表面⁽¹⁵⁾，本次研究发现UU阳性的患儿明显具有较高的经阴道顺产率。国外研究提示，UU在新生儿以垂直传播为主，具有较长时间的胎膜早破时间会增加早产儿UU感染的风险^(15,16,17)，UU宫内感染能引起胎儿宫内炎症反应，经多种检测方法均能显示UU感染的早产儿具有较高的炎症因子水平^(14,15)。而在动物模型和死亡早产儿尸检发现肺部组织弹性纤维减少，成纤维细胞增加，平滑肌组织增多，更多的免疫活化细胞，生后早期肺部即出现纤维化^{(15,16,18,19,20)}，因此在早产儿呼吸系统方面，UU感染并不会显著影响新生儿呼吸窘迫综合征⁽¹⁵⁾，但会增加BPD的发病率和严重程度^{(14,21,22,23,24,25,26)}，早在1988年即开始探索UU感染和BPD发病之间的关系，目前在国内外的研究中已经得到了广泛的证实，本研究也同样发现UU阳性组的患儿BPD发生率较高。目前BPD仍是早产儿特别是极低出生体重儿面临的主要的并发症，对新生儿预后和生存质量具有显著影响，从治疗UU入手减少BPD发病和严重程度，成为当前研究的热门领域。

UU对于新生儿的危害不仅存在于呼吸系统，同时也存在消化系统、神经系统、眼发育等多方面。有研究发现UU阳性的早产儿，不仅机械通气时间延长，BPD发病增加，且存在更多颅内出血、颅内感染、脑瘫、发育迟缓等神经系统受损^{(8,27,28,29,30)}，本研究UU阳性组的患儿也具有较高的颅内出血发生率。另外，UU阳性的早产儿视网膜病变发病率同样也有明显增高⁽⁹⁾。由于UU定植包括了呼吸道黏膜表面以及消化道等多个位置，因此UU阳性的极低出生体重儿生后早期消化道的主要菌群也是解脲脲原体，可以引起肠道局部的炎症，改变新生儿对喂养的耐受能力，增加发生新生儿坏死性小肠结肠炎的风险，目前已被部分研究证实^(31,32)。本研究中同样发现UU阳性组新生儿达到120ml/（kg•d）喂养量的时间显著超过UU阴性的新生儿，坏死性小肠结肠炎的发生率也明显升高，与国外研究的结果也是一致的。

解脲脲原体在多器官系统特别是呼吸系统能够造成广泛而严重的损害，因此对其治疗成为了近几十年研究的热门，目前针对UU的治疗研究主要集中在产前和产后两个时间段，经过较多临床研究的证实，在孕期给予UU抗感染治疗，使用阴道局部用药或静脉用药，均不能减少UU感染在早产儿的发生率和UU对早产儿不良预后的影响^{(16,33,34,35)}。在产后用药方面，红霉素的研究开始较早，目前认为红霉素治疗的不足之处在于，红霉素在体外实验中对的活性低于阿奇霉素⁽³⁶⁾，小鼠实验发现，阿奇霉素治疗的动物组肺部炎症明显少于红霉素治疗的动物组，多个早产儿临床研究也发现，红霉素对UU的清除疗效不佳，未能显著降低BPD的发生，不能减轻BPD的严重程度^(37,38)。阿奇霉素在治疗UU方面具有很多特殊的优势。阿奇霉素为大环内酯类抗生素，同时具有免疫调节作用，在肺上皮和肺泡巨噬细胞富集，在体内和体外实验中均具有杀灭UU的作用⁽¹⁵⁾，对于UU和细小脲原体拥有最低的抑制常数，低至0.6ug/L⁽³⁹⁾。但阿奇霉素治疗方案尚不统一，国外部分研究采用治疗方案为10mg/kg，使用7天后改为5mg/kg，直到生后日龄6周，较长的疗程能够有效清除UU，能减少氧疗时间，减少BPD发生或严重程度，并且没有出现其他不良预后增加的情况

^{(39,40,41,42)}。另外部分研究采用阿奇霉素20mg/kg，共3天疗程，同样表现出了较好的疗效，暂未发现毒副反应和短期不良预后^(43,44,45)。本研究根据阿奇霉素具有的安全性和能够较长时间使用的特性使用了分阶段随访和治疗的方案，剂量为10mg/（kg•d），疗程均为7天，随访UU转为阴性者可停止治疗，而阳性者继续治疗，第一疗程66.67%患者UU随访转阴，第二疗程后共87.50%患者UU随访转阴，第三疗程后100%患者UU随访均为阴性，体现出了较好的疗效，并且未发生短期药物不良反应，但阿奇霉素治疗的目的不仅是清除解脲脲原体感染，同时还利用阿奇霉素调节免疫反应的作用，达到减少不良预后的目的，因此，这种治疗方式是否能达到这个目的，尚需要进行对照研究。

由于解脲脲原体对极低出生体重儿的巨大危害，目前全世界已对UU的流行病学、微生物学、检测与治疗等相关方面开展了初步的研究，但尚未形成统一的诊疗指南，而本地区对UU的携带人群、早产儿中的发病率、对不良预后的影响等没有相关数据，更缺乏进一步的检查和治疗等相关研究统计，本次研究在这方面做出了有益的探索，其后更应继续在国内和本地区开展对UU的临床研究，为未来能进行相关的长期随访和预后研究做准备，为形成诊疗共识提供临床数据支持。

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