(1. 云南省药物研究所、 2 . 云南白药集团创新研发中心、 3. 云南省中药和民族药新药创制企业重点实验室，云南 昆明 650111)
摘要：盐酸小檗碱片作为一种广谱抗菌药，其抗菌谱广，临床上用于治疗消化道感染引起的腹泻，是治疗腹泻的传统用药，属于国家基本药物。本文通过对盐酸小檗碱片的基本信息、国内外上市情况及参比制剂信息的梳理，在处方工艺、质量标准进行对比，探讨了该制剂在仿制过程中质量控制的关键点，为国内开展该品种的质量与疗效一致性评价提供参考。
关键词：盐酸小檗碱片；国内外现状比较；一致性评价
盐酸小檗碱是一种临床上广泛使用的抗菌药物，又名盐酸黄连素。临床主要用于痢疾杆菌、大肠杆菌等导致的肠道感染[1]。盐酸小檗碱片已被列入国家基本药物目录，根据国家对仿制药一致性评价要求，该品起初规定须在2018年底前完成仿制药质量与疗效一致性评价，后来国家又发文，国家基本药物的评价工作不做要求，在政策上鼓励企业提高产品质量，这充分体现了国家对基本药物的重视，保供的同时，逐步开展评价研究，因此做好该品全面的评价前调研与研究，为该品的一致性评价奠定良好的基础十分必要。
1 上市情况
本品化合物日本于1969年合成成功，1978年大峰堂薬品工業株式会社生产的ベルベリン塩化物水和物（Berberine Chloride Hydrate）在日本上市。本品片剂最早于1981年在国内上市，其规格为25mg。2016年8月17日，国家局公布的“2018年底前须完成仿制药质量和疗效一致性评价品种的批准文号”一文中，盐酸小檗碱片批文数773个，但该品的实际生产企业不过4家。
2 处方工艺
2.1 国外制剂处方工艺
日本大峰堂生产的盐酸小檗碱片辅料组成为乳糖、玉米淀粉、羧甲基纤维素钙、二氧化硅、硬脂酸镁和胃溶型薄膜包衣预混剂。其制备工艺为湿法制粒、压片和包胃溶衣。
2.2 国内制剂处方工艺
国内盐酸小檗碱片目前有薄膜衣片和糖衣片两种。制剂处方辅料均由崩解剂、填充剂、润湿剂、润滑剂、助溶剂、助流剂和包衣材料组成。崩解剂多数企业使用普通崩解剂，即单独用羧甲淀粉钠或同时用低取代羟丙纤维素，少数企业使用到超级崩解剂交联羧甲基淀粉钠，交联聚维酮等；填充剂多数企业使用玉米淀粉类，少数几家使用可压型较好的微晶纤维素或乳糖等；润湿剂多数企业使用水。
国内盐酸小檗碱片均为素片包胃溶衣制得。各企业生产工艺大致相同，通常将处方比例的盐酸小檗碱原辅料分别过筛，混匀，加入一定比例的润湿剂水制成软材，制粒，干燥，整粒，总混，加入润滑剂、助流剂等辅料上压片机制成素片，控制进出风温度、转速、喷量等包衣工艺参数将素片包胃溶衣，包装，即得。在包衣工艺上，又分为包糖衣和薄膜衣两种，糖衣工艺相对陈旧，包衣增重大，更加难以控制制剂的批内均一性和批间重复性。
3 国内外制剂质量情况
3.1 国内外质量标准收载情况比较
中国药典2015版收载了盐酸小檗碱原料药及片剂的质量标准，日本药典仅收载了原料药质量标准，并未收载片剂质量标准。现行版各国药典中盐酸小檗碱片的质量标准对比结果见表1。
表1 现行版国内外药典质量标准收载情况
检查项目 | 中国药典(片剂) | 中国药典(原料) | 日本药典(原料) |
性状 | 本品为黄色片、糖衣片或薄膜衣片，除去包衣后显黄色。 | 本品为黄色结晶性粉末。 | 本品为黄色结晶性粉末。 |
鉴别 | (1) 沉淀反应 (2) 显色反应 (3) 氯化物鉴别反应 | (1) 沉淀反应 (2) 显色反应 (3) 红外光谱图一致 (3) 氯化物鉴别反应 | (1) 紫外吸收光谱图一致 (2) 红外吸收光谱图一致 (3) 氯化物鉴别反应 |
有关物质(%) | 未收载 | 盐酸药根碱≤1.0 盐酸巴马汀≤1.0 其他杂质总量≤2.0 | 总杂≤4.0 |
溶出度(%) | ≥70 | 不适用 | 不适用 |
含量测定(%) | 93.0~107.0 | 提取品≥97.0 合成品≥98.0 | 95.0~102.0 |
3.2 国内外制剂质量考察
依据中国药典2015版和拟定的质量标准草案，结合与一致性评价紧密相关的关键质量属性，对3批日本大峰堂盐酸小檗碱片和国内已上市制剂的性状、水分、溶出度、含量和有关物质等项目进行了相应研究。结果见表2~表3。
表2 国内外制剂整体质量对比研究结果
考察项目 | 标准规定 | 国外制剂 | 国内制剂 | |||||
01MF | 01HG | 02HG | 厂家1 | 厂家2 | 厂家3 | |||
性状 | 应符合规定 | 符合规定 | 符合规定 | 符合规定 | 符合规定 | 符合规定 | 符合规定 | |
鉴别 | (1) HPLC保留时间 | 供试和对照保留时间一致 | 一致 | 一致 | 一致 | 一致 | 一致 | 一致 |
(2) 沉淀反应 | 应呈正反应 | 呈正反应 | 呈正反应 | 呈正反应 | 呈正反应 | 呈正反应 | 呈正反应 | |
(3) 显色反应 | 应呈正反应 | 呈正反应 | 呈正反应 | 呈正反应 | 呈正反应 | 呈正反应 | 呈正反应 | |
(4) 氯化物反应 | 应呈正反应 | 呈正反应 | 呈正反应 | 呈正反应 | 呈正反应 | 呈正反应 | 呈正反应 | |
检查 | 溶出度(%) | ≥75 | / | 89.0 | 94.0 | 66.7 | 60.8 | 69.2 |
重量差异(%) | ±7.0 | -1.4~+1.3 | -1.4~+2.6 | -1.1~+1.8 | -1.3~+2.0 | -3.5~+3.1 | -2.4~+2.2 | |
微生物限度 | 应符合规定 | 符合规定 | 符合规定 | 符合规定 | 符合规定 | 符合规定 | 符合规定 | |
含量(%) | 93.0~107.0 | 111.6 | 109.9 | 112.1 | 99.6 | 97.9 | 102.2 | |
表3 国内外制剂有关物质对比研究结果
考察项目 | 标准规定 | 国外制剂 | 国内制剂 | |||||
01MF | 01HG | 02HG | 厂家1 | 厂家2 | 厂家3 | |||
有关物质(%) | 盐酸药根碱 | ≤1.0 | 1.02 | 0.92 | 0.84 | 未检出 | 未检出 | 0.22 |
盐酸巴马汀 | ≤1.0 | 0.11 | 0.13 | 0.10 | 未检出 | 未检出 | 0.01 | |
其他杂质总量 | ≤2.0 | 0.35 | 0.36 | 0.34 | 1.35 | 1.63 | 0.52 | |
最大未知单杂 | / | 0.21 | 0.22 | 0.20 | 0.78 | 0.90 | 0.28 | |
总杂 | / | 1.48 | 1.41 | 1.28 | 1.35 | 1.63 | 0.75 | |
国内上市制剂在性状、有关物质、溶出度等考察项目上存在较大差异，与各厂家生产的盐酸小檗碱片的处方、工艺和原料药来源等方面存在差异有关。
3.3 国内外制剂体外溶出均一性考察
依据《普通口服固体制剂溶出度试验技术指导原则》和《普通口服固体制剂溶出曲线测定与比较指导原则》，参考日本橙皮书溶出曲线测定方法，考察4个市售制剂的溶出曲线。结果见表4。
表4 国内外制剂批内均一性考察结果
介质、时间点(min)、 | 溶出均一性 | |||||
厂家1 | 厂家2 | 厂家3 | 厂家4 | RSD(%) | ||
pH4.0 | 5 | 66.8 | 40.1 | 22.1 | 79.7 | 49.8 |
10 | 73.6 | 77.6 | 51.1 | 93.2 | 23.5 | |
15 | 77.9 | 92.3 | 72.8 | 95.6 | 13.0 | |
30 | 85.7 | 99.1 | 92.2 | 96.2 | 6.2 | |
45 | 90.6 | 100.0 | 97.2 | 95.7 | 4.1 | |
pH6.8 | 5 | 66.6 | 44.0 | 38.0 | 77.6 | 33.0 |
10 | 71.2 | 81.0 | 77.0 | 94.5 | 12.2 | |
15 | 73.4 | 93.4 | 92.6 | 95.5 | 11.6 | |
30 | 78.1 | 97.0 | 96.9 | 95.6 | 10.0 | |
45 | 81.3 | 97.5 | 97.6 | 95.3 | 8.4 | |
水 | 5 | 67.3 | 31.9 | 18.0 | 48.4 | 51.4 |
10 | 71.3 | 64.2 | 45.0 | 80.8 | 23.2 | |
15 | 73.0 | 79.8 | 64.5 | 84.2 | 11.4 | |
30 | 74.6 | 91.7 | 85.1 | 85.2 | 8.4 | |
45 | 77.3 | 95.0 | 88.9 | 84.5 | 8.6 | |
pH1.2 | 5 | 35.7 | 7.1 | 8.3 | 46.5 | 81.1 |
10 | 45.4 | 16.3 | 14.7 | 60.7 | 65.9 | |
15 | 50.6 | 25.2 | 21.2 | 65.7 | 52.0 | |
30 | 59.0 | 43.8 | 38.9 | 72.6 | 28.6 | |
45 | 63.0 | 55.5 | 50.4 | 76.9 | 18.8 | |
60 | 66.0 | 62.5 | 57.3 | 78.8 | 13.8 | |
结果：4个市售制剂各个取样时间点的溶出量RSD值基本大于10%，表明3个市售制剂的体外溶出行为差异较大，质量参差不齐。
4 讨论
通过对盐酸小檗碱的国内外上市情况、制剂工艺调研、质量标准收集对比，以及实际质量的检测，充分意识到该品国内制剂的质量存在一定的差异，尤其是有关物质和溶出等关键属性与国外制剂比较，存在很大的差异，国家倡导质量和疗效一致性评价非常必要。为了更深入的研究本品的质量，笔者认为应该从以下几个方面着手评价该品：（1）着手研究API的质量研究，包括性状、溶解性、结晶水组成、晶型、粒度、有关物质和含量等关键属性。（2）着手处方依据的研究：通过国外参比制剂确定处方组成，通过处方逆向工程研究确定处方比率。（3）着手片剂的工艺研究，通过工艺研究确定湿法制粒、干法制粒还是全粉末工艺，确定制粒、干燥条件，研究粉体学性质、压片参数等。（4）通过研究参比制剂的包衣厚度，通过实际研究确定本制剂的生产参数等。（5）通过与参比制剂的质量属性对比来考察工艺的合理性。（6）通过生物等效性研究来检验该制剂的处方工艺合理性。
参考文献
[1] 张茜, 朴香淑. 小檗碱抑菌作用研究进展[J]. 中国畜牧杂志. 2010, 46(3): 58-61.
[2] 仿制药质量一致性评价工作办公室. 普通口服固体制剂溶出曲线测定与比较指导原则[S]. 2016.
[3] 张启明, 谢沐风, 宁保明, 等. 采用多条溶出曲线评价口服固体制剂的内在质量[J]. 中国医药工业杂志, 2009(12): 946-950.
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