冠心病不稳定型心绞痛的药物治疗进展

冠心病不稳定型心绞痛的药物治疗进展

罗柳荣

广西医科大学第四附属医院药学部 ( 广西 柳州 545005)

【摘要】不稳定型心绞痛（UAP）具高发性，为不稳定斑块与血小板的聚集以及血栓形成，伴或不伴冠脉痉挛，导致冠脉不完全闭塞，有进展为急性心肌梗死的高风险性。目前临床治疗UAP主要以抗血栓及抗缺血治疗为主，常用药物有抗血小板、抗凝血酶、降血压及调血脂等，以舒张患者冠脉，解除冠脉痉挛，并使侧支循环尽快形成，使冠脉供血增加，降低心肌收缩性，减慢心率，从而使心肌对氧的需求降低，改善心功能。本文就近年文献报道的药物治疗临床研究成果进行汇总及分析，供临床参考。

【关键词】冠心病；不稳定型心绞痛；药物治疗；进展

不稳定型心绞痛（UAP）在临床上又被称为“中间综合征”，系冠脉粥样斑块因诸多因素发生破裂、出血，并在形成血栓后导致局部血管出现不完全堵塞，引起患者呈现出以心前区或胸骨疼痛为主要表征的急性冠脉综合征。若不给予积极防治，患者进展为急性心肌梗死的可能性非常高，甚至可导致死亡^[1-2]。目前，对于UAP，临床研究认为炎症、不稳定粥样斑块乃至内皮功能的紊乱等均为影响其病情持续进展的重要因素^[3]。在治疗方案选取方面，以低分子肝素等抗凝药物、他汀类调节脂质类药物、阿司匹林等抗血小板凝聚药物、硝酸酯类缓解疼痛类药物及β受体阻滞剂等降血压药物为主，以达到稳定活动斑块、有效抗血栓、减少再灌注心肌损伤等干预目的，实现对动脉粥样硬化发展进程的阻止作用^[4-6]。本文即针对近期相关研究报道进行综述，为临床UAP药物治疗提供参考。

1 抗血小板药物

在UAP的临床治疗中，抗血小板药物的应用极为广泛及普遍，阿司匹林作为首选药物，其成分中含抗血小板因子，可抑制环氧化酶，对血小板聚集起到有效控制作用，并阻止血栓素生成，有利于缓解临床症状，并达到减少心肌梗死几率的效果^[7]。在张鲁壮^[8]等的研究中针对60例UAP病患施以随机分组，针对观察组实行常规治疗，并加用阿司匹林，结果显示，仅行降压、降脂、抗冠心病等常规性治疗的对照组，在巨噬细胞集落刺激因子（M-CSF）、细胞间黏附分子-1（sICAM-1）及同工酶-MB（CK-MB）水平测定方面，所得数据显著高于观察组，不良反应率亦较对照组高，提示阿司匹林的应用可使UAP患者M-CSF、sICAM-1、CK-MB水平得到良好改善，而有研究证实上述指标与不稳定心绞痛诱发具密切相关性，其测定水平的降低在一定程度反映了UAP病情的减轻^[9]。

此外，伴随医疗技术进步，P2Y12受体拮抗剂以所具迅速且不可逆血小板抑制作用以及无需肝酶代谢转化，且所产生代谢物可抑制P2Y12受体等特点受到临床青睐。氯吡格雷及替格瑞洛为其代表药物，田鹏^[10]等在研究中采用氯吡格雷与阿司匹林联用治疗方案，前者剂量取75mg/d，后者为100mg/d，持续2w，观察患者红细胞压积、聚集指数以及血浆黏度均呈下降态势，并且心绞痛次数明显减少，程度减轻。有研究提出，部分患者会发生氯吡格雷抵抗，并形成血栓，增加不良心血管事件^[11]。而替格瑞洛以可显著降低PCI术后血栓及不良心血管事件的优势而成为抗血小板治疗一线药物。赵立岩^[12]则以阿司匹林与替格瑞洛为联合用药方案进行UAP介入术后辅助治疗，结果提示，相较于阿司匹林与氯吡格雷联合方案，前者在低密度脂蛋白胆固醇、总胆固醇及三酰甘油测定方面，数据更低，高密度脂蛋白胆固醇及左心室射血分数更高，IL-6、IL-8、CRP炎性因子测定水平更低，提示阿司匹林与替格瑞洛的应用，对患者心功能所产生的影响更小，且可对炎症因子水平起到良好的调节作用。高艳艳^[13]等在研究中分析针对老年ACS病患，予以组别划分，施以氯吡格雷与替格瑞洛分别联合阿司匹林双联抗血小板方案，结果提示，替格瑞洛在ACS患者PCI术后心肌血流灌注方面情况更优，缺血并发症情况的发生比率更少，且未增加中、重度出血率。

2 抗凝血酶药物

UAP的发生与粥样斑块不稳定具密切相关性，在其脱落后形成血栓，并堵塞血管腔，而斑块的不稳定则因血小板活性的增强、斑块纤维帽的变薄等。低分子肝素作为首选抗凝血酶药物，在冠心病行介入手术时的预防性用药，因其抗因子Xa、Ia比例相较普通肝素明显增强，具有极为突出的抗凝作用，同时其生物利用度可达90%，常规应用个体差异小，不易引起血小板灭活，而且有较为明显的纤维蛋白溶解作用，临床应用效果较好。在刘璟璐^[14]等的回顾性研究中，针对行经皮冠脉介入（PCI）治疗的冠心病患者展开低分子肝素与普通肝素的疗效差异分析，结果提示，低分子肝素的应用疗效更为显著，且发生室间隔穿孔、心脏骤停、室速室颤等不良事件的几率更低，所呈现出的抗凝效果更佳。在胡其源^[15]等的研究中，对所选320例UAP病患施以不同分组，针对联合组在对照组（给予阿司匹林与氯吡格雷双抗治疗）基础上，增加血栓通与低分子肝素5000U皮下注射治疗，结果提示患者每分输出量（CO）、每搏输出量（SV）、左室射血分数（LVEF）取得显著提高，左室舒张末内径（LVDD）显著降低，表现均较对照组突出，提示联合用药方案更加有助于患者治疗效果的优化及心功能改善。

此外，比伐芦定为近年新型人工合成凝血酶抑制剂，其是以水蛭素蛋白序列为核心设计而成，所起抗凝血酶作用为短暂且可逆的，经静脉注射后，可于5min内达到峰值，停药后1~2h患者凝血功能即可复常。与普通肝素相比，在PCI围术期予以比伐芦定应用，可使患者30d及1年内出血风险大幅降低^[16]。利伐沙班作为最新研制口服抗凝剂，具有良好的生物利用度，同时可固定口服剂量，无需实施监测用药，其安全性相较肝素与比伐芦定更高。梁笑鹤^[17]等针对其所纳入74例急性冠脉综合征病患分别予以氯吡格雷、阿司匹林口服和在此基础上联合利伐沙班，结果中后者临床疗效相较对照组更高，脑卒中发生率更低，提示利伐沙班与抗血小板药物的联用，可促使急性冠脉综合征病患治疗效果的提升，同时降低脑卒中发生风险。

3 β受体阻滞剂

伴随近些年医学界对心血管疾病发生发展中神经内分泌功能的深入研究，β受体阻滞剂的功效重获重视。其所具有的较高选择性，可对心肌收缩起到有效拮抗作用，促使心率减慢，体循环血压降低，进而使心脏舒张期得以有效延长，心脏灌注增加，心肌缺血缺氧状况得以良好改善，减轻胸痛程度及降低病死率^[18-20]。郭珺^[21]在研究中将所收诊UAP病患划分两组，常规治疗组所行为阿司匹林（0.1g/次、1次/d、口服）、低分子肝素钙（5ml/次、2次/d、皮下注射）、阿托伐他汀钙（20mg/次、1次/d、口服）及单硝酸异山梨酯缓释片（40mg/次、1次/d、口服）常规治疗，美托洛尔组则基于上述之上增加酒石酸美托洛尔口服，12.5mg/次，2次/d，在14d疗程结束后，美托洛尔组相较常规治疗组，在心绞痛发作次数、持续时间、疼痛程度方面，所获数据更低，同时肿瘤坏死因子（TNF-a）、hsCRP炎性因子与血浆脑钠肽（BNP）水平均更低，提示美托洛尔的应用，可使UAP疗效提升，患者血清炎性因子水平降低、心绞痛改善。

4 他汀类调脂药物

积极控制UAP患者高脂血症，对于其病情持续进展的遏制具有突出价值。他汀类药物所具卓越的降脂、逆转或稳定斑块等作用颇受认可，具有增强胶原纤维增生能力，并可抑制机体氧化与炎性反应，将之与β受体阻滞剂联合应用，对心绞痛症状起到有效缓解作用，改善血脂、心功能等指标。马宏恩^[22]等回顾性分析112例冠心病心绞痛病例，针对其中56例施行艾司洛尔治疗，标记为对照组，另56例在此基础上行阿托伐他汀联合治疗，标记为观察组，疗程结束，观察组总有效率经评估较对照组高，心功能、血脂及炎症指标均较对照组改善明显，且安全性较高。提示他汀类药物作为HMG-CoA还原酶抑制剂，所具有的显著抑制胆固醇生物合成作用，可促使患者脂蛋白及血浆胆固醇水平测定结果降低，可对患者冠状动脉形成保护作用，并防范血栓形成，拮抗炎性反应。在刘云^[23]等的研究中，针对随机所划分的对照组施以氯吡格雷、低分子肝素、阿司匹林、硝酸甘油等常规综合性治疗，针对观察组在上述基础上，对阿托伐他汀予以加用，持续给药3个月，结果显示，观察组临床总有效评定结果为95.65%，高于对照组评定数据86.96%，同时，观察组炎性指标高敏C反应蛋白测定值、可反映心肌细胞损伤情况的心肌肌钙蛋白测定值以及UAP高危因子的同型半胱氨酸测定值均较对照组低，提示阿托伐他汀的应用对于UAP可有较佳疗效，可减轻炎性反应，并稳定斑块。

5 硝酸酯类药物

在UAP的治疗中，硝酸酯类药物必不可少，且非常重要。其可使患者血管扩张，以促使其心脏前后负荷减轻，从而使患者心肌耗氧量减少，以使心肌需氧与耗氧量保持平衡^[24]。而且硝酸酯类药物还可直接扩张冠状动脉，促使冠脉痉挛情况得以有效解除，改善侧支循环状况，对于患者因缺血而疼痛的情况减轻。在临床上，硝酸甘油、5-单硝酸异山梨醇酯等为常用药物，可对患者心绞痛予以有效改善。但其不足之处在于持效短，易反复，并可诱发反射性心动过快，因此在临床上多与其他药物联合应用^[25]。在刘士福^[26]等研究中，在降糖、阿司匹林、钙拮抗剂、硝酸甘油舌下含服等对症治疗的同时，给予对照组硝酸异山梨酯片口服，剂量为10mg/次，3次/d，治疗组则降低硝酸异山梨酯片为5mg/次，同时加服麝香保心丸，经2w治疗，治疗组病患每日心绞痛发作次数的记录结果相较对照组缩减，硝酸甘油用量减少，同时治疗组心绞痛疗效、心电图疗效评估结果均较对照组高，不良反应则少于对照组。胡海珍^[27]等则在单硝酸异山梨酯的应用基础上联合自拟活血止痛中药免煎颗粒，所呈现的结果显示患者的心肌酶谱、炎性细胞因子水平测定以及UAP发作频率统计和临床疗效评估情况均优于仅行常规治疗的患者。

6 钙离子拮抗剂

钙离子拮抗剂即为钙通道阻滞剂，在各类高血压及心绞痛疾病中均有广泛应用，其可使患者冠脉及周围小动脉扩张，松弛血管平滑肌，从而使外周阻力降低，心肌耗氧量减少。丁守坤

^[28]等研究中针对确诊冠心病心绞痛病患，于常规治疗基础上给予口服硝苯地平及益心康泰胶囊应用，结果显示患者血清脂蛋白a、C反应蛋白及肌钙蛋白I均呈显著降低状，提示患者炎性反应及心肌损伤情况均得以减轻；西雅图心绞痛量表测评分值升高，症状积分下降，提示患者心功能得以调节，临床症状减轻，效果突出。余闻宾^[29]等研究中则针对所有入组患者予以硝苯地平控释片应用，并对患者动态心电图变化予以记录、分析，结果显示患者动态血压得以明显改善的同时，24h缺血发作次数呈明显减少趋势，且缺血总时间有明显的缩减，观察ST下移程度亦有降低，可见其对于患者心肌缺血情况可予以有效改善。

7. 血管紧张素转换酶抑制剂和血管紧张素受体拮抗剂

血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）为临床循证医学证据累积最多的一类药物，可对血管紧张素Ⅱ的生成起到有效抑制作用，并阻碍缓激肽降解，达到减轻心脏负荷，改善心肌重构的双重作用。在具体的应用实践中，应自小剂量应用始，而后渐增量，直至目标剂量。在实施治疗初期，患者或有血管性水肿、低血压等副反应，因此应对患者血压情况予以严密监测，在调整至合适剂量后可予以长期服用。李效芹^[30]针对其所纳入研究的198例H型高血压合并不稳定型心绞痛病患，分别予以常规治疗、依那普利及马来酸依那普利叶酸片治疗，结果提示，服用马来酸依那普利叶酸片的患者，LVEF、CO、CI心功能指标改善情况最佳，且Hcy、TNF-a、MMP-9及CRP所测水平最低，分析为：马来酸依那普利叶酸片含有依那普利与叶酸，前者可经由对血管紧张素合成的抑制作用起到降压效果；后者则可为Hcy的分解提供辅因子，以起到调节炎性反应，两种成分联合作用可更好改善患者预后。

血管紧张素受体拮抗剂（ARB）的主要作用即经由对AngⅡ与AT1受体结合的阻断作用，起到抑制细胞生长，并促进其修复的干预效果，从而降低心衰患者心血管事件发生风险。在许三雄^[31]等的研究中将缬沙坦这一非肽类ARB应用于冠心病患者中，经6个月治疗后，患者心室重构及炎性反应得到显著抑制，心功能改善。谢应威^[32]等在研究中将厄贝沙坦运用至UAP患者中，其髓过氧化物酶及血尿素水平测定结果明显降低，而这两项指标与UAP病情严重程度密切相关，其数据越低，提示患者病情得以有效控制。

8 结语

伴随社会老龄化程度的加剧，以及中青年越发沉重的生存压力及过快生活节奏，UAP发病率的递增及年轻化趋势引起重视。西医药在该病的治疗中渐成体系，但考虑到药物各自的不足，联合用药为临床共识。但如何使UAP药物治疗方案更为规范、细致，以获取更佳治疗效果，降低患者心源性猝死或急性心肌梗死等的发生风险，使患者获得生活质量的全面提升，依然值得临床不断深入研究，并积极探索新方向。

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