锌辅助治疗对慢性阻塞性肺疾病缓解期的影响

梁欣 段晓萌 *( 通讯作者 ) 高翠翠 李岩岩

山东省聊城市人民医院 山东 聊城 252000

摘要：目的：观察锌对慢性阻塞性肺疾病（COPD）缓解期患者血清炎症因子水平及肺功能的影响。方法：选取2017年10月-2018年12月我院呼吸内科住院治疗的COPD缓解期患者100例，随机分为观察组和对照组，每组50例。对照组给予常规治疗，观察组在对照组基础上加用锌剂辅助治疗，每组治疗周期均为12周。比较两组患者治疗前后血清炎症因子及肺功能的变化情况。结果：治疗后，观察组血清炎症因子白介素6（IL-6）、白介素8（IL-8）、白介素17（IL-17）、肿瘤坏死因子（TNF-α）、C反应蛋白水平均低于对照组(p均＜0. 05)；FEV1、FEV1 /FVC、6分钟步行距离、呼吸困难评分与对照组比较差异均无统计学意义（p均＞0. 05）。结论：锌辅助治疗能降低COPD缓解期患者血清相关炎症因子的水平，未发现对患者肺功能的影响，仍需进一步研究证实。

关键词：锌；慢性阻塞性肺疾病；稳定期；炎症因子；肺功能

Effects of zinc adjuvant therapy on remission of chronic obstructive pulmonary disease

Xin Liang ¹ Haihong Gong Qinghe Jiang

(Liaocheng People^,s Hospital, Tel:+0635-8276234 E-mail: 547603026@qq.com)

Abstract

objective: to observe the effects of zinc on serum inflammatory cytokines and lung function in patients with chronic obstructive pulmonary disease (COPD) in remission phase. Methods: a total of 100 patients with COPD remission who were hospitalized in the respiratory medicine department of our hospital from October 2017 to February 2019 were selected and randomly pided into observation group and control group, 50 patients in each group. The control group was given routine treatment, and the observation group was treated with zinc adjuvant on the basis of the control group. The treatment cycle of each group was 12 weeks. The changes of serum inflammatory cytokines and lung function before and after treatment were compared between the two groups. Results: after treatment, the levels of IL-6, IL-8, IL-17,TNF-α and c-reactive protein in the observation group were all lower than those in the control group ( p < 0. 05). There were no significant differences in FEV1, FEV1 /FVC, 6-minute walking distance and dyspnea score between the two groups (p >0.05). Conclusion: zinc-assisted therapy can reduce the level of serum inflammatory cytokines in patients with COPD remission, and no effect on the pulmonary function in patients has been found, which still needs to be confirmed by further studies.

Key words Zinc, chronic obstructive pulmonary disease, remission phase, inflammatory factor, pulmonary function

慢性阻塞性肺疾病(COPD)是一种以气道炎症及重塑为主要病理特征的呼吸道疾病，表现为持续存在的呼吸系统症状和气流受限，呈进行性发展,患病率及死亡率均较高，是导致全球死亡原因的第四位疾病^［1,2］。目前流行病学调查研究显示：我国在40岁以上的人群患病率达13.7%，其中80％～90％的患者为《慢性阻塞性肺疾病全球倡议》(GOLD)1-2级^[3]。COPD是一种可预防、可治疗的疾病。正确有效的治疗，不但可以缓解临床症状，还可以提高生活质量，降低病死率^［4］。

锌作为人体必需微量元素，在机体多种代谢过程中都发挥重要作用。近几十年来，锌在免疫系统中的作用越来越得到重视，主要参与调节机体炎症因子水平、氧化/抗氧化平衡及细胞凋亡等过程^[5-7]。有调查发现慢性阻塞性肺疾病患者血清锌水平低于正常^[8,9]。但对于锌辅助治疗COPD患者的疗效、补锌剂量及具体机制的相关性研究较少。本研究拟探讨锌辅助治疗COPD缓解期患者的临床疗效。

1 资料与方法

1.1一般资料选取2017年10月-2018年12月呼吸内科住院治疗的COPD缓解期患者100例。纳入标准:（1）本研究经本院伦理委员会批准，受试者及家属对本试验知情，并自愿参加该试验；(2)均符合中华医学会制订的《慢性阻塞性肺病诊疗指南(2013年)》中的COPD诊断标准；（3）其分级处于Ⅰ-Ⅲ级的稳定型，进入研究前至少4周未使用抗生素或口服皮质类固醇激素，未使用锌补充剂或影响锌代谢的药物。排除标准:（1）合并有其他急慢性感染性疾病；（2）有血液传染方面及自身免疫方面疾病；（3）合并支气管哮喘、肺结核、肺栓塞及胸膜疾病者；（4）原发性或继发性甲状腺、甲状旁腺疾病、糖尿病、冠心病（5）合并有严重心、肝、肾等其他重要脏器损害者；（6）伴有神经、精神类疾病者；（7）合并恶性肿瘤者。将患者随机分为观察组与对照组，每组50例，两组在性别、年龄、病程方面比较床差异无统计学意义(P均＞0.05)。见表1

表1 两组慢性阻塞性肺疾病缓解期患者临特征比较

1.3观察指标(1)两组治疗前后血清炎性因子变化，包括白细胞介素(IL)-6、IL-8、IL-17、肿瘤坏死因子(TNF)-α，均采用酶联免疫吸附法(ELISA)进行检测，清晨空腹采取静脉血3ml，摇匀，离心后取上清液放置于-20℃低温冰箱保存待测。测定采用深圳科润生物工程有限公司提供的试剂盒，操作方法按照试剂盒说明进行。C反应蛋白(CRP)采用免疫透射比浊法进行检测。(2)两组治疗前后肺功能变化，包括第1秒用力呼气量(FEV1)、FEV1/用力呼气量（FVC），FEV1与FEV1/FVC采用德国耶格公司生产的MS-PFT肺功能检测仪检测。(3)治疗前后6 min步行距离:在一个平坦路面上画一条直线记录所有患者治疗前后6 min所走的距离，距离越远表明活动耐量越大，肺功能越好。（4）生活质量评估：采用慢性阻塞性肺疾病评估测试问卷（COPD assessment test,CAT）评估，量表内容包括:咳嗽、咳痰、胸闷、爬坡或上一层楼梯的感觉、家务活动、离家外出信心程度、睡眠和精力等8个问题。CAT的分值范围为0-40分，0-10分评为轻微影响，11-20分为中等影响，21-30分为严重影响，31-40分为非常严重影响。问卷均由患者本人独立完成并当场收回。观察并记录可能出现的各种不良反应及临床情况，如果观察中出现急性发作则治疗中断。

1.4统计学方法采用SPSS 22.0软件进行统计学分析，计量资料以(`x±s)表示，两组间均数比较采用独立样本t检验，以P＜0.05为差异有统计学意义。

2结果

2.1两组患者治疗前后血清炎性因子指标比较

两组治疗前血清IL-6、IL-8、IL-17、TNF-α、CRP比较差异无统计学意义(p=0.404,p=0.825,p=0.955,p=0.649,p=0.950)，治疗后组内比较，上述指标均较治疗前明显改善；治疗后观察组较对照组比较，上述指标均下降，差异有统计学意义(p均＜0.05)。见表2。

表2 两组COPD缓解期患者治疗前后血清相关炎症因子水平比较（ ±S）

注：p1对照组治疗前后比较；p2观察组治疗前后比较；p3治疗后观察组与对照组比较（p<0.05有统计学意义）

2.2两组患者治疗前后肺功能指标比较两组治疗前FEV1、FEV1/FVC比较差异无统计学意义(p=0.491,p=0.968)，治疗后组内比较，FEV1、FEV1/FVC均较治疗前有明显改善；治疗后观察组与对照组上述指标比较差异无统计学意义(p均＞0.05)见表3。

2.3治疗前后6 min步行距离及CAT评分比较两组治疗前6 min步行距离及CAT评分比较差异均无统计学意义(p=0.634,p=0.465);治疗后两组6 min步行距离均较治疗前增加，CAT评分均较治疗前下降；治疗后观察组6 min步行距离及CAT评分与对照组比较差异均无统计学意义(p均＞0.05)。见表3。

注：p1对照组治疗前后比较；p2观察组治疗前后比较；p3治疗后观察组与对照组比较（p<0.05有统计学意义）

2.4 不良反应发生情况 观察组及对照组在治疗过程中均未发生不良反应。

3 讨论

据2015年疾病负担研究结果显示，全球约有1.75亿慢阻肺患者，每年慢阻肺患者的药物费用高达440多亿美元^[10]，给患者和社会带来巨大的健康及经济负担,是目前位于中国病死率第三的疾病^[11]。COPD发病机制复杂，目前尚不十分清楚，其中气道屏障功能减弱，反复炎症细胞及炎症因子作用是已知的重要因素。

研究发现^[12]COPD患者的气道上皮细胞中E钙粘蛋白存在分布紊乱及表达减少，E钙粘蛋白是组成气道上皮细胞间粘附连接及紧密连接的重要分子，参与气道上皮机械屏障及炎症防御功能，提示COPD存在着气道屏障功能的减弱。COPD患者机体在吸烟、环境污染、感染等因素的刺激下，肺的不同部位即有肺泡巨噬细胞、T淋巴细(尤其是CD+8)和中性粒细胞或嗜酸粒细胞增多、聚集和活化，激活的炎症细胞释放白三烯B₄(LTB₄)、IL-6、IL-8、IL-10、IL-17、TNF-α等多种细胞因子共同参与破坏肺的结构和(或)促进细胞炎反应，长期慢性炎症刺激导致患者免疫应答紊乱，促进COPD成为一种进行性发展性疾病^[13-16]。血浆超敏C反应蛋白（CRP）是一种常用的反映炎症的灵敏性指标^［17］,在正常情况下其在机体中水平较低，在组织损伤、炎症及感染后升高^[18]。慢阻肺患者激活的上皮细胞、增加的肺泡巨噬细胞和其他炎性细胞释放IL-6，肝细胞在IL-6等促炎因子的刺激下产生CRP。一般认为CRP水平与机体炎症反应程度成正相关^［19］。

缺锌可使人气道上皮细胞中的紧密连接蛋白表达减少，导致上皮细胞的渗透性增加，屏障功能减弱^[20]，同时加剧气道炎症反应^[21]。研究发现锌稳态在巨噬细胞免疫功能中起到重要调节作用。在COPD患者体内，机体对受损的肺泡细胞（如巨噬细胞）凋亡清除过程主要是有锌参与介导的^[9]。锌减少可促进p53介导的巨噬细胞凋亡^[22]，而锌处理后的肺泡巨噬细胞可显著增加其吞噬功能^[23]。慢性或急性炎症时，锌与锌转运体可通过影响单核-吞噬细胞调节机体炎症因子水平^[24]。另有研究显示锌水平与COPD患者的肺功能FEV1成正相关，与CRP成负相关^[25]。

目前对于补锌辅助治疗COPD的疗效及补锌的剂量研究较少，因此本研究参考2013版中国膳食指南锌的推荐摄入量^[26]，给予观察组辅助锌剂治疗，比较两组治疗后血清相关炎症因子水平的不同。结果显示，治疗后观察组血清炎症因子水平显著低于对照组。同时比较补锌对患者肺功能的影响，两组未见到明显差异。考虑不排除与肺功能影响因素较多，观察时间较短或剂量有关。两组治疗过程中均未出现明显不良反应。

综上所述，微量元素锌在COPD的发病及进展过程中起到重要作用，锌辅助治疗对降低COPD缓解期患者机体炎症水平有一定效果，但本研究样本量较小，且补锌剂量有限，仍需进一步大规模、多中心样本研究证实，以更好地为COPD缓解期患者带来效益。

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