分析技术在制药工业中的应用及监管考量

分析技术在制药工业中的应用及监管考量

钟思思 任攀

伊犁川宁生物技术股份有限公司 新疆 伊宁市 835000

摘要：过程分析技术（PAT）是使用一系列的工具，通过在线工艺分析仪器对原材料、在线物料以及工艺过程的关键质量参数和性能特征进行及时测量，来设计、分析和控制生产加工过程，准确判定中间产品和最终产品质量状况的技术。PAT中的“分析”是一个包括化学、物理、微生物学、数学和风险分析在内的多学科综合分析方式，其核心是不以某个固定时间点来判定工艺过程终点，而是以目的产物是否达到了质量要求来决定。其目标是促进对工艺过程的了解，只有透彻地了解了工艺过程，才能控制工艺过程，从而保证产品的质量一致性。

关键词：过程分析技术；过程控制；制药工业；应用；监管

1PAT的应用

1.1在原料药生产过程中的应用

目前PAT在原料药生产过程中的应用大多集中在合成、精制和结晶环节，通过PAT跟踪反应过程，不仅能了解起始原料消失和产品生成的过程，还能够发现瞬间存在的中间体。例如使用NIR光谱监控粉末和固体物质，可以不用进行样品的制备或转换，实时对产品生产进程进行控制。原料药的合成过程通常是化学反应过程，可通过在线核磁技术检测反应过程，检测聚合反应和测定聚合物的结构特征，进行复杂混合物的反应平衡和动力学研究。原料药精制过程通常与最终产品的杂质和收率直接相关。利用化学计量方法将NIR光谱特征和物质浓度等性质进行关联，建立用于表征样品（或过程）特定性质的NIR光谱分析方法，可以保证产品的实时放行，比传统的生产过程控制方法更能保证产品的质量，如肝素钠精制过程中NIR光谱模型的建立可提升肝素钠的质量、增加产品收率、加快放行速度。大部分原料药都是晶体产品，其关键质量属性一般包括纯度、晶型、粒度分布、多晶型等。传统结晶过程控制一般通过时间、温度、溶液浓度等参数进行，并且需要在整个结晶过程进行高频的取样检测，无法直观控制结晶过程。PAT的应用可以对结晶的全过程进行监控，比如通过在线红外可以展现药品晶型的变化。

1.2在生物药生产过程中的应用

近20年来全球工业生物技术产业，尤其是生物医药和大宗化学品的生物制造技术产业发展迅猛。生物医药的快速发展主要得力于硬件技术的发展以及管理理念的更新，其中硬件技术方面主要指规模化生物反应的核心装置——生物反应器以及反应过程监控装置，理念指的是人用药品注册技术要求国际协调会（ICH）Q8、Q10和Q11所提倡的“质量源于设计”。但生物药仍存在生产周期长、产量较低、工艺控制要求高等问题，制约了生物药产业的生产规模。应用PAT可以很好地解决这些问题，目前在生物药生产中，常用的PAT装置为拉曼光谱和红外光谱。拉曼光谱仪和红外光谱仪通过在线采集反应器内的波长图谱，将相应的数据导入预先建立的数学模型，可以对反应器内的营养物、代谢产品、产品、细胞活性等进行实时监控。

1.3在化学药生产过程中的应用

传统的化学制剂生产过程是以分批生产为主，在每一个生产步骤结束后进行取样、离线检测，检验合格后进行下一步的生产，直至获得最终成品。整个生产周期为几天到几周不等，这在一定程度上影响了生产效率。另外，由于取样的局限性，容易发生稳定性与均匀性差的问题，影响最终产品的安全性。PAT通过对生产过程的实时监控，严格控制核心品质的属性和核心工艺的参数，从而进一步实现生产过程的控制和工艺的优化。PAT在化学制剂中最广泛使用的部分是混合、干燥、制粒、包衣等。目前，许多在线监测技术已应用于药物粉末混合过程质量监测，初期可将接触式光纤探头插入混合器，通过NIR光谱仪采集混合过程的光谱数据，随着混合过程的发展，光谱数据稳定一致，计算混合过程中光谱数据的标准偏差，准确判断混合均匀的终点。传统制粒过程中一般仅对颗粒的水分进行检测，可能还会包括颗粒的大小和粒度分布等，但实际影响颗粒性质的关键质量属性还包括赋形剂形态、颗粒形状、颗粒与制粒溶液的混合程度等因素，这在传统制粒生产过程中很难控制。干燥过程是固体生产过程中的关键，干燥残留水分是最主要的测定指标。水分子在近红外区（1450和1940nm）有特征性强的合频吸收带，而其他多种分子的吸收相对较弱，因此NIR光谱可以比较方便地测定各种形式的药物中含有的水分含量，被应用于传统流化床干燥过程的在线水分检测、冷冻干燥过程中的水分含量分析。化学固态剂包衣除用于防潮、掩味外，还用于调节释放速度，因此包衣厚度与药物崩解及溶出有很大关系。传统上，包衣度调节是通过随机抽取样品测定包衣重量的方式控制包衣的终点，但可以用PAT快速准确地测定包衣的厚度。

1.4在中药生产过程中的应用

在长期发展过程中，已形成一套较完整的中药材鉴定方法，但这些方法多是建立在专家的主观经验或者复杂繁琐的传统化学分析方法上的。而PAT，尤其是基于NIR光谱的控制分析技术因其特有的优势，在复杂中药材的定性分析中已经得到了许多成功的应用，包括同属药材鉴别、产地鉴别、药材部位鉴别、真伪鉴别。相比于化学固体制剂，中药生产过程工艺复杂、流程长、生产过程中不稳定因素多，而PAT能够为中药生产的单元操作提供有效的过程监测，通过一系列实时数据对生产过程进行反馈调节，从而减少批间差异，保证生产的稳定性。提取过程是通过水或有机溶剂将有效成分从药材转移至提取液中的过程，是中药生产中使用最广泛也是最首要的一个单元操作。目前，提取过程主要靠提取时间和提取次数来判定提取终点，难以保证提取是否完全或批次间是否均一。PAT能够对提取过程进行含量监测，从而有效地进行终点判断，以确保提取完全和批次间的均一性。醇沉过程是利用乙醇经1次或多次沉降，将提取液中的水溶性杂质沉淀去除，有效成分则溶于乙醇进行回收。此过程是制备中药制剂的常用精制方法，其传统的过程检测方法仅对最终醇沉液进行分析，相对于此，PAT则能实现对醇沉过程中的颗粒粒径、沉降速度等参数的控制。浓缩终点的判断一般可通过测量回收液的密度实现，但这一方法通常会受到温度和时间的影响。将PAT应用于浓缩过程，可以在浓缩过程中实时观察有效成分的变化是否正常，从而有效地控制浓缩过程。

2PAT应用的监管考量

国务院于2016年3月11日发布了《国务院办公厅关于促进医药产业健康发展的指导意见》，其中明确指出要培育新兴业态、推进产业智能发展、建设智能示范工厂等。因此，中国也推进医药生产过程智能化，最终提升中国制药行业的高智能、高效能发展，建立有针对性的监管策略，确保在企业准备实施PAT前期，能够基于风险分析的方法对PAT使用的硬件系统如分析工具、软件系统如计算模型等进行评估和验证，在药品审评阶段科学审评，将QbD的概念遍及药品审评的全过程。同时，利用实施质量保证策略，通过对生产的连续评估，确保产品质量符合预期，并且建立有效的交流机制，制定PAT实施及监管指南，从而规范PAT实施过程，明确相应的PAT工具在实验或生产中运行的适用性评价要求及工具，从而推动中国制药企业的智能化发展。

3结语

综上所述，制药工业随着科学技术的进步而发展，在全生命周期控制中，新的科学及技术原理的运用有利于提升生产控制和质量管理的有效性。过程分析技术的宗旨就是将控制措施划分为一个整体，通过一个系统的控制措施来确保产品质量与预定用途之间的一致性，有效降低过程中可能存在的风险。

参考文献

[1]刘伟，何勇，吴斌，蒋轲磊.过程分析技术（PAT）在原料药生产中的应用[J].分析测试学报，2020，39（10）：1239-1246.

[2]省盼盼，罗苏秦，尹利辉.过程分析技术在药品生产过程中的应用[J].药物分析杂志，2018，38（05）：748-757.