免疫性不孕不育的中医临床研究现状

李春娣 1 孙博 1 王茜 2 王瑛 1 （ 通讯作者）

1上海市松江区方塔中医医院妇科，上海 201699； 2上海市松江区九亭社区卫生服务中心，上海 201615

摘要：免疫性不孕不育是由于生殖系统抗原的自身免疫或同种免疫所引起的，本病病位主要在肝肾，以肾虚、冲任气血失调为本，湿热、邪毒、瘀血为标，虚实夹杂。在本病治疗时可挥中医辨病与辨证相结合的优势，激活机体偏低的细胞免疫，同时抑制机体过高的细胞免疫，从而提高和改善机体的免疫功能。中医药联合西药治疗可以有效提高本病临床治愈率。

关键词：免疫性不孕不育；中医临床研究现状；中医辨病与辨证相结合

随着人类的发展，受生活方式、环境污染、精神因素的影响，不孕不育已经成为困扰当代夫妇的棘手问题，其中免疫因素造成的不孕不育呈明显上升趋势。女性规律性生活，无避孕措施而未怀孕12个月以上，称为不孕症，在男性则称为不育症。免疫性不孕不育是由于生殖系统抗原的自身或同种免疫而引起的，有广义与狭义之分,广义是指机体对下丘脑-垂体-卵巢(睾丸)轴任一组织抗原产生免疫,女性可表现为无排卵、闭经，男性则表现为精子减少或精子活力降低；而我们通常所指的免疫性不孕不育是狭义的,即不孕夫妇除存在抗精子抗体(AsAb)、抗子宫内膜抗体(EMAb)、抗卵巢抗体（AOAb），抗心磷脂抗体(ACA-Ab)、抗核抗体（ANA）、或抗透明带抗体（AzPAb），抗双链DNA抗体（ds-DNA）外,其他方面均正常。

1发病因素

1.1西医发病机制

现代医学研究，正常情况下，女性生殖道具有酶系统或强烈的免疫抑制物质，不会产生抗体，处于免疫耐受状态，但如果生殖道感染或损伤时,精子、卵巢细胞、子宫内膜等可与免疫系统接触而产生相应抗体：如抗精子抗体(AsAb)、抗子宫内膜抗体(EMAb)、抗卵巢抗体（AOAb），抗心磷脂抗体(ACA-Ab)、抗核抗体（ANA）、抗透明带抗体（AzPAb），抗双链DNA抗体（ds-DNA）等,使精液凝集、失去活力,或阻止精卵结合,或影响受精卵着床,以致不孕。AsAb产生后可干扰精子生理,影响精子获能,阻滞精子穿过宫颈粘液,封闭顶体反应,抑制受精卵融合及早期胚胎发育^[1]。EmAb可使子宫内膜释放有害因子,影响早期胚胎发育,干扰胚胎着床^[2]。ACA可使血管内皮细胞上的磷脂结合,易致血栓形成,使宫内供血供氧低下,引起流产^[3]。ACA-Ab导致不孕的机制，主要是抗心磷脂抗体影响母体免疫系统的生殖过程，通过阻断磷脂代谢，导致花生四烯酸的释放受阻，从而干扰前列环素（PGI2）的产生，影响正常受精过程^[4]。ANA对于不孕、流产患者不是一种特异性抗体，它主要是针对系统性红斑狼疮、类风湿、混合型结缔组织疾病等自身免疫性疾病的特异性抗体^[5]，Taylor报道，在原因不明的不孕患者中,ANA阳性率为10%,正常妊娠妇女仅为3%^[5]。AOAb是位于卵巢颗粒细胞、卵母细胞、黄体细胞和间质细胞内的自身抗体。AOAb与卵泡发育和排卵有关,同时还影响黄体功能^[6]。AzPAb可以阻止精子穿过透明带，从而干扰精卵结合，造成不孕^[4]。抗双链DNA与生殖失败的关系还在研究中，Glecuher报道，在原因不明的不孕症中ds-DNA阳性率为18.4%,原因不明的习惯性流产中占29.2%^[5]。

1.2中医病因病机

中医古籍中对免疫性不孕的病因病机无明确记载，但历代医家认为在女性生殖中肾和血起着主宰作用。中医基本理论认为肾藏精主生殖，人体的生长发育及生殖功能的成熟与衰退由肾中精气决定。肾气旺盛，精血充沛，任通冲盛，两精相搏，合而成孕。免疫性不孕不育的原因是机体正气虚弱,尤以肾虚为主,肾主生殖,为孕育之本；部分病人加之经行、产后不慎或房事不洁感染邪毒,邪毒内侵而湿热蕴结胞宫冲任；或经行产后余血未净时交合,此时血室正开,易致经血内攻,瘀滞胞脉胞络,导致脏腑阴阳气血乖和、冲任胞宫失调,男女两精不能相搏而难以成孕。因此，本病以肾虚、冲任气血失调为本，湿热、邪毒、瘀血为标，多属虚实夹杂之证。

2.治疗方法

2.1 西医治疗

目前主要针对不同患者采用隔绝疗法、祛除相关病因、免疫抑制、辅助生殖技术等方法。

2.1.1 隔绝疗法：禁欲或使用避孕套进行房事，避免精子或者精浆中的抗原再次刺激女方，以减少女方免疫活性细胞与抗原接触的机会，从而不产生新的抗体。

2.1.2 祛除病因：女性生殖道炎症增加了精液中抗原进入血液循环的机会，使精子抗体滴度增加，且局部炎症使吞噬细胞、淋巴细胞增加，局部产生抗精子抗体的机会亦增加，因此治疗生殖道炎症对治疗免疫性不孕是十分必要的。

2.1.3 免疫抑制疗法：目前应用较多的是类固醇激素疗法，利用肾上腺皮质激素抑制免疫功能的作用，减低体内抗体的滴度。

2.1.4 辅助生殖技术（ART)：包括子宫腔内人工受精（IUI）；配子输卵管内移植（GIFT）；体外受精-胚胎移植（IVF—ET)；透明带下受精（SUZI）或卵胞浆内单精子注射（ICSI）。

2.2 中医治疗

2.2.1辨证论治

本病虚实夹杂，以肾虚、冲任气血失调为本，湿热、邪毒、瘀血为标，故临床辨证多将本病分为肾阴虚、肾阳虚，治疗时以补肾，调理冲任气血为主，同时佐以清利湿热、活血化瘀，攻补兼施。钟紫英^[7]等治疗免疫性不孕不育患者90例，治疗组予以补肾活血除湿汤补益肝肾，活血化瘀，除湿通络；对照组以醋酸泼尼松片，每次口服5mg-10mg，每日1次，顿服,维生素E片和维生素C片口服，每次100mg，每天3次,结果治疗组总有效率91.11%，优于对照组的82.22%。张玮^[8]将43例免疫性不孕患者分为3型：肝肾阴虚型、湿热型、肾阳虚兼血瘀型，根据中医基本理论进行辨证论治，总有效率为97.67%。张晓峰^[9]将本病分为阴虚火旺兼湿热瘀阻、气虚阳微兼湿浊瘀阻两型，前者以知柏地黄丸加减，后者以参苓白术散化裁，治疗46例免疫性不孕患者，总有效率89.13%。

2.2.2人工周期疗法

宋淑华^[10]将每个月经周期分为月经期、经后期、经间期及经前期，分别治以活血调经(当归，赤芍，五灵脂，没药，桂枝，蒲黄，川芎等)、补肾养血(当归，白芍，女贞子，蒲黄，熟地黄等)、补肾养血活血(当归，柴胡，泽兰，赤芍，川芎，路路通，熟地黄等)、补肾助阳(当归，白芍，川芎，巴戟天，鹿角霜，熟地黄，枸杞子等)治疗32例患者，AsAb转阴率为75％，EmAb转阴率为78％，妊娠率为56.25％。许振^[11]等运用中药补肾调冲、活血化瘀周期疗法治疗110例免疫性不孕患者，其中治愈48例，好转51例，未愈11例，总有效率90%。张国静^[3]根据肾中阴阳气血在月经周期中的转化规律进行分期用药：经后期以滋补肾阴为主，经间期治以行气活血、温经通络，经前期滋肾温肾、调理气血，月经期注重益气养血调经，治疗2至3个月后AsAb转阴性22例（有效率88％），ACA转阴性21例（有效率87.5％）。

2.2.3中西医结合疗法

中西医结合疗法是治疗本病的一个有效途径。张玮随机将86例免疫性不孕不育患者分为研究组和对照组，两组患者均给予强的松片、维生素C片及维生素E片，以上用药均以3个月为一个疗程，研究组则在此基础上加用中药消抗汤（黄芪20g、蒲公英20g、贯众20g、山药15g、续断15g、赤芍15g、丹参15g、菟丝子10g、枸杞子10g、牡丹皮10g、红花10g、红藤30g）内服2个疗程，研究组治愈率58.14%，总有效率为97.67%，对照组治愈率34.88%，总有效率为81.40%，研究组治愈率和总有效率均高于对照组。许玉刚^[12]将90例免疫性不孕症患者随机分为对照组及观察组，其中对照组予以西药强的松与克罗米芬口服，观察组在此基础上加用中药活血促孕方（紫河车、白术、女贞子、制首乌、当归、熟地、丹参等），90d为一疗程，研究发现对照组有效率为74.23%，观察组有效率超过89.01%，明显优于对照组。顾美娟等^[13]对于免疫性不孕患者在临床治疗中运用知柏地黄汤加味配合强的松片，经观察发现强的松联合中药补肾活血之剂能够更有效地抑制免疫球蛋白的合成、抗体产生及补体介导等细胞毒作用从而有效提高临床妊娠率。郑祖峰^[14]临床治疗326例免疫性不孕症患者，给予西药泼尼松联合自制消炎丹(桃仁、红花、黄芩，黄柏、甘草，丹参、当归、赤芍、蒲公英等)口服，有效率及受孕率较单用西药组显著提高。张光明^[15]随机选取54例男性免疫性不孕不育患者，对照组27例单纯的进行常规西医治疗，观察组在此基础上，加用自拟清抗育子汤（枸杞子、女贞子、淫羊藿、黄芪、桃仁、红花、丹参、川牛膝、益母草、蒲公英、徐长卿、虎杖），结果观察组的总有效率85.19%，明显的高于对照组的66.67%。于利红^[16]通过将45例免疫性不孕不育中西医结合治疗患者和45例单纯西医治疗患者对比发现，观察组患者的抗子宫内膜抗体、抗卵巢抗体以及抗精子抗体转阴率（86.67%、82.35%、84.62%）均要显著高于对照组（71.43%、68.75%、66.67%）。

2.2.4专病专方

夏桂成教授^[17]在临床中将本病主要分为阴虚火旺及阳虚瘀浊两型，分别治以滋阴降火、调肝宁神,方选自拟滋阴抑抗汤；补肾健脾、温阳化瘀，方选自拟助阳抑亢汤，治疗中均随症加减，观察50例患者，结果AsAb转阴率38%，妊娠率34%。杨灵君等^[18]将本病分为阴虚火旺、湿热蕴积及瘀血内阻3型，分别运用知柏地黄汤滋阴降火，自拟消抗汤清利湿热，桃红四物汤活血化瘀，妊娠率为57.10%，总有效率87.40%。许润三

^[19]调肝汤加减方(柴胡10g，当归10g，白芍10g，菟丝子30g，女贞子20g，枸杞子20g，沙苑子30g，丹参20g，生黄芪20g，制香附10g，益母草10g)治疗免疫性 不孕不孕也取得较好疗效。连方^[20]采用补肾健脾益气法治疗女性AsAb 阳性所致的不育症脾肾两虚型103例，分3组，分别用自拟贞芪转阴汤(女贞子15g，黄芪15g，墨旱莲15g，党参15g，炒白术12g，当归12g，白芍12g，徐长卿15g等)配合适时IUI治疗、贞芪转阴汤治疗和适时IUI治疗，结果3组AsAb转阴率分别为76.47%、82.35%、8.57%。妊娠率分别为41.18%、20.59%、11.43%。服药2组治疗后血清CD4显著下降，CD8显著上升，CD4/CD8值显著性下降，与未服药组有统计学意义。罗颂平等^[21]将62例抗精子抗体阳性患者分为两型，肾阴虚型41例，用助孕1号丸(菟丝子、淫羊藿、党参、金樱子、当归、熟地黄、甘草等)治疗;肾阳虚型21例，用助孕2号方(菟丝子、淫羊藿、党参、金樱子、赤芍、丹参、甘草等)治疗，90天为1个疗程，取得较好疗效。

2.2.5针灸疗法

主穴:三阴交、中极、关元，配穴:肝肾阴虚配气海、肾俞,平补手法；气血亏虚配气海、血海,平补中刺激；肝经湿热配足三里、太溪、天枢,平补平泻,中刺激，隔天1次,15次为1个疗程。所选针灸穴位,多有强壮、调整生殖功能和治疗不孕不育疾病的作用。张继红等^[22]用中药方剂(菟丝子、枸杞子、淫羊藿、泽泻、金银花、紫花地丁、牡丹皮、牛膝各10g,薏苡仁20g,车前子30g,黄柏5g)结合针灸(肾俞、关元、命门、三阴交、足三里、丰隆、阴陵泉)治疗免疫性不孕症23例,总有效率91.3%,显著优于西药组(口服泼尼松和维生素C)。

2.2.6中药敷贴

庞保珍^［23］以自拟逐疫种嗣丹( 炒桃仁30g，红花30g，制乳香30g，制没药30g，炒穿山甲30g，川芎30g，香附30g，忍冬藤30g，生黄芪40g，上药共研细末，瓶装备用。临用时取药末10g，以温开水调和成团，涂神阙穴，外盖纱布，胶布固定，3d换药1次)治疗血瘀型免疫性不孕112例，结果痊愈62例，无效50例。庞保珍^［24］分5型敷贴脐部:肾阴亏虚用自拟熟地螽斯丹，肾阳不足用自拟巴戟广嗣丹，湿热下注用自拟酱薏定宫丹，气滞血瘀用自拟香蛭胤嗣丹，寒凝血瘀用自拟艾棱娱嗣丹。

2.2.7外治法

免疫性不孕不育的外治法的临床报道并不多见,多是阴道外洗和阴道栓剂散剂的应用,并且还多配合内服药治疗及阴道局部冲洗法。刘福阳等^［25］专家将孕宝纯中药制剂浸润的无菌带线棉球置入宫颈处8小时后拉线取出棉球，每天1次，10天为1个疗程，治疗该病102例疗效满意。另有张振雯^［26］对于宫颈粘液抗精子抗体呈阳性表现的免疫性不孕患者以口服药物的同时配合局部阴道冲洗（丹参20g,穿心连、鱼腥草各15g,红花、夏枯草、大黄各10g,浓煎至100mL，38-39℃阴道冲洗，经期停用）来治疗该病，疗效更好。

3小结

中医是我国的国粹，中医认为“男精壮女经调有子之道也”。免疫性不孕不育是由于生殖系统抗原的自身免疫或同种免疫所引起的。正常情况下，女方生殖道内存在一定的保护机制，大大降低了发生免疫反应的可能，但当遇到感染、创伤等因素时，就会破坏免疫屏障，使炎性渗出增加，免疫相关细胞（即靶抗原）就进入生殖道，同时由于生殖道黏膜渗透性改变，增强了精子抗原的吸收，且细菌病毒等感染因子又可能作为天然佐剂，增强机体对精子抗原的免疫反应，产生相应的抗体，导致女性免疫性不孕和（或）自然流产的发生。

目前祖国医学对本病的病因病机论述较多，多数研究者倾向于患者平素肾气不足，于行经、产后复感邪毒，或房事不节，致邪毒内侵胞宫冲任，湿热蕴结，损伤血络，进而瘀血内生，瘀毒内阻，影响冲任胞宫的通畅调达。认为本病病位主要在肝肾，以肾虚、冲任气血失调为本，湿热、邪毒、瘀血为标，虚实夹杂。本病治疗时可发挥中医辨病与辨证相结合的优势，不论是以补益肝肾为主，还是以清利湿热、活血化瘀为主，均可通过辨证施治，培固正气，祛邪化瘀，平衡阴阳气血，双向调节机体的免疫功能。中西医联合治疗可以帮助机体清除已形成的抗体及抑制新抗体的产生，修复患者被破坏的生殖道屏障，有效提高本病临床治愈率。抗体的存在既能影响卵子生长发育，又能影响孕卵的顺利着床，如果抗体治疗不彻底，患者很容易复发。然而中医药对本病认识仍然存在不足之处，主要表现为：目前中医对本病诊断、分型及疗效判定没有统一标准，选方用药不一，其作用机理未能明确阐明。虽然中医对本病临床研究报道较多，但由于临床研究存在随机、随访及双盲等方面的缺陷，故而中草药对本病治疗的安全性及有效性上缺乏说服力。中药对人体的作用受体质、病种、证型及组方用药的影响，各报道之间疗效孰优孰劣很难明确，须进一步统一本病的诊断标准及疗效判定标准，设计更科学严谨的临床研究方法，充分利用现代免疫学诊断技术，使实验与临床相结合，通过更多的基础研究与临床研究，对本病从多层次、多靶点进行科学探讨，从而使中医对于本病的认识日趋客观化、规范化。

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基金来源：松江区科学技术攻关项目（项目编号：15SJKJGG74）

通讯作者：王瑛 e-mail:2284180537@qq.com

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