过程分析技术在制药连续制造的质量控制策略

过程分析技术在制药连续制造的质量控制策略

陈镜羽

江苏豪森药业集团有限公司

摘要：几十年来，制药业一直以间歇批量生产为主。生产工艺的主要特点是:单段原料供应，在经过验证的工艺参数下运行到预定的终点，然后通过传统的离线方法对中间体进行取样和质量分析，中间体满足所有质量要求后，材料可以批次生产具有单位作业的弹性、追溯批次需求、生产处理容错及其他优点。但是，这种模式有一些局限性，因为传统的质量分析方法往往需要花费大量时间和精力，中间体必须存放在临时仓库中，从而给产品质量带来许多风险，并大大延长了产品的生产周期。一旦质量控制不令人满意，整批原材料就会被丢弃，造成巨大损失。另一方面，连续生产工艺是一个连续将原材料引入工艺的过程，最终产品以相同的流动速度连续退出工艺，并保持设备的固定质量。由于原料是通过一个综合过程直接转化为成品的，连续药品不需要加工中间体，从而加快了释放周期，大大提高了生产力，降低了成本。基于此，本篇文章对过程分析技术在制药连续制造的质量控制策略进行研究，以供参考。

关键词：过程分析技术；制药连续制造；质量控制策略

引言

制药工程是一个多学科的专业领域，它将生物学、化学、制药和工程，主要是研究、开发和制造药物结合起来，从而为社会和医疗保健提供重要的药品资源。制药工程是现代科技发展的产物，也是人类文明进步的表现。制药工艺是在制药工程领域专门为制药开发的工艺和技术，涉及设备的使用和生产工艺的开发。在药物工程领域，生产过程的科学合理性决定了有关化学实验项目是否能够按照既定要求生产相应的药物。因此，制药工艺实际上是在药物研发过程中开发的生产工艺，是在反复试验以确定疾病与药物之间的联系以及在生产材料方面的最佳成本效益和技术应用之后开发的。这一生产过程将在一定程度上影响药品生产的成本和效率。目前，我国药品工程的发展在工艺和工艺方面取得了许多突破，药品工艺日趋复杂，这既反映了药品工程领域的发展水平有所提高，也反映了对l . l .技术创新的需求有所增加因此，在新时代加强制药工艺中的制药技术研究，是当前制药工程领域需要持续优先关注的问题。

1过程分析技术

随着科技的进步，医药生产继续增长。在产品的整个生命周期内，有效利用最新的医药科学和工程知识和原则可以提高生产和管理链的效率。工艺分析技术旨在通过采用以科学和技术原则为基础的全面和系统的方法来提高药品质量，从而减少与质量差的产品和工艺有关的风险。其质量、安全性和/或效率优势因流程和产品而异，包括:①缩短生产周期。应用流程分析技术可以实时在线监控关键流程参数，避免因脱机采样、脱机分析等而浪费时间。，并有效缩短生产时间和提高生产力。②保证生产过程的连续性，提高产品质量。对于某些需要高度清洁的生产过程，离线取样可能会污染生产系统；采用工艺分析技术有助于避免生产过程中的取样，并确保生产的连续性，从而有效地确保生产过程中的产品质量。③实现生产过程自动化和智能化，减少人为错误，提高操作安全。通过应用流程分析技术，可以实时在线监控关键的生产流程参数，通过按既定流程精确调整流程参数来提高整个生产周期的自动化水平，并减少人工操作造成的人为错误。④对于风险系数高的生产工艺，应用工艺分析技术可以避免手工取样过程，提高操作安全性。⑤降低生产成本。使用过程分析技术可以快速准确地测量生产过程的关键参数，并大大降低与传统分析方法相比的样品分析成本。因此，采用流程分析技术可以比离线分析更好地了解生产流程和产品，并控制生产流程，从而确保产品质量，真正做到“产品质量应该是被设计和生产出来的，而不是被检验出来的”。

2制药工艺面临的各项问题

2.1制药设备落后

尽管我国制药业发展迅速，但由于该部门起步较晚，我国的加工水平仍与其他发达国家有所不同。一些制药公司使用过时甚至过时的制药设备。药品质量差可能危及人民的健康，在情况严重时可能危及人民的生命，每年因使用不符合标准的药品而发生许多致命事故。使用陈旧或过时的设备不能保证药品安全，效率低下。因此，必须消除不合标准和过时的设备，增加对生产设备的投资，使设备现代化，引进先进的医药设备。目前，一些高质量的制药设备一方面能够生产高纯度的药品，另一方面能够通过抗菌药物生产、减少药物步骤、提高药品的安全性陈旧或过时的设备在使用过程中无法充分测试，很难确保药品生产质量符合标准。

2.2制药高污染高排放

药品的高污染和高排放是需要研究和优化的一个重要问题，制药废水是制药过程中产生的主要污染物。制药生产的废水主要分为发酵制药废水、合成药物生产废水、洗涤水、消毒水等。复合材料产生的废水质量很复杂，差别很大，有许多不同种类的微生物生长抑制剂，特别是合成药物、废水中的大量盐、更多的苯有机物质、硫化物、不同种类的金属离子等。利用生物发酵生产药品可以在废水中产生大量抗生素，从而降低细菌生长。废水中还含有难以降解、难以处理和使用费用高昂的物质。一些制药公司未经处理就排放废水，可能对生态环境造成严重污染。。

3固体制剂连续制造的PAT实施概况

在固体制剂连续制造中，物料将定期计量加入过程中，并重复生成产品。进入物料通常具有较短的停留时间(residencetime)以转换成所需产品(如药物、中间体、药物产品混合物、成品剂型)。因此原物料的特性与进料过程是关键操作，其重点包括:①限制进料在上限和下限附近，以生产符合质量的原料。②评估操作变化的影响(例如，在进料器补充期间从重量转换为体积流量)。③评估辅料进料变化对产品性能(如溶出度)的影响。由于所需的物料是不间断生产的，因此进料期间须不断确认物料质量，必要时调整其工艺参数以保持一致的产品质量。通常整体系统中的传送过程可能引起一定程度的扰动(如粉末的分离或聚集)过程中物料沿着管线传送后，系统中产生的扰动将随着传送而趋于平缓。在解决方案中，系统对扰动的动态行为除了利用在线光谱分析外，尚可通过停留时间分布(residencetimedistribution，ＲTD)方法评估物料流动趋势，确定其数学机理模型。例如，常用连续工艺(直接压片、湿法制粒、热熔挤出)的数学模型，根据从进料器数据计算的API浓度预测混合步骤后的API浓度。这项研究提出了一种软传感器(softsensor)模型，该模型捕获了上述3条生产线的混合步骤的停留时间分布，允许整体分析系统并支持整体控制策略的开发。在适合条件下，开发停留时间分布模型可替代昂贵的NIＲ设备，甚至可提供已装置NIＲ仪器后可能的故障或信号漂移信息。使用NIＲ监测旋转式压片机中的进料架内循环粉末的活性成分已成为新兴的PAT应用项目，原因是可直接检视粉末物料在压片前的质量情况。设计上是将NIＲ探头安装在进料架上，紧接在压片模具的填充器之前，可在片剂压片过程前进行活分测定，计算压成片剂的物料测量值。

结束语

与批量生产相比，连续制药在成本和质量方面具有许多优势。目前，关于药物合成和口服制剂生产过程的国际药物研究进展良好，通过这些过程生产的药物已获准销售。当然，持续的药物并不适合所有药物的生产，必须根据需要设计过程分析技术可以建议适应毒品特点和满足毒品需求，这可能有助于保持毒品生产的连续性，但由于政策和条例缺乏创新和缺乏创新，毒品生产仍然面临许多迫切需要解决的问题关于药品生产过程，更重要的是学习先进理论和先进技术，并研究适合于药品生产的先进制造理论。

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