药品上市许可持有人制度下委托生产现状分析及建议

药品上市许可持有人制度下委托生产现状分析及建议

何文玲，江映珠，谢正福，蔡伊科，周卫军

（广东省药品监督管理局审评认证中心，广东 广州 510080）

【摘要】目的：分析药品上市许可持有人（MAH）制度下委托生产现状，并提出相关监督建议；方法：分析委托生产型MAH委托生产存在的问题及挑战，参考借鉴国外机构委托生产机制，并提出更好实施委托生产监督策略建议；结果：依据现行法规完善药品上市许可持有人委托生产监督，尤其是跨区域跨省业务中，充分利用风险管理，加强新药上市后安全监测和药物警戒管理的监管，保证委托生产安全性；结论：依据现行法律法规，在MAH制度下，参考国外先进经验，总结试点期间经验，建议制定适合且可行性较高的监督管理机制，以此加快改进药品上市许可持有人对受托生产企业的监督，不仅利于提升生产效益，而且可保证药品生产质量与安全性。

【关键词】药品上市许可持有人制度；委托生产；分析；建议

1 MAH制度发展情况

2019 年8 月，新修订《中华人民共和国药品管理法药品管理法》发布，自2019年12月1日起施行，在经过10个省4年时间的试点，MAH制度正式以法律的形式确立下来，改变了传统药品注册需建立生产体系的模式，揭开了药品上市许可与生产许可分离管理的篇章, 这种模式下药品上市许可持有人，可自行生产或者委托其他企业生产，既有助于落实药品全生命周期的主体责任，又有利于激发市场活力，进一步实现对社会资源的有效配置。

但一个制度的改革势必会面临新的挑战，遇到新的问题^[1]，药品上市许可持有人在委托生产中，为保证药品生产质量，该如何对受托生产企业进行监督、指导，如何落实主体责任对药品进行全生命周期管理，是范围跨度大且时间长的巨大挑战。而本次研究主要从药品上市许可持有人角度，对委托生产中可能存在的问题及挑战进行分析，提出更好实施药品委托生产建议。

2 药品委托生产相关规定

1999年，原国家药品监督管理局发布《关于药品异地生产和委托加工有关规定的通知》，对药品委托加工制定了十六条暂行规定。2001年，《药品管理法》首次对委托生产药品进行规定。2002年，《药品管理法实施条例》明确规定，受托生产企业必须持有与其受托产品相适应的GMP认证证书。2004年，《药品生产监督管理办法》对药品的委托生产做出了更具体的规定。2014年，《药品委托生产监督管理规定》是首个针对药品委托生产的规范性文件。2020年9月27日，为贯彻新修订《药品管理法》有关规定，进一步加强药品生产监督管理，国家药监局组织制定了《药品委托生产质量协议指南（2020年版）》，用于指导、监督药品上市许可持有人和受托生产企业履行药品质量保证义务^[2]。

3 药品上市许可持有人基本情况

实施新修订《药品管理法》前，广东省于2018年审核16家次、2019年审核9家次国内药品首次委托生产，委托方均是能自行生产的药品生产企业。实施新《药品管理法》后，2020年广东省共审核10家次国内药品首次委托生产，其中包括3家持有B证的药品研发机构，2家为拆除旧厂房后暂无能力生产需委托生产的持有A证的药品生产企业，占据总量的50%。全面实施MAH制度后，2020年广东省药品生产许可证核发（研发机构等申请成为药品上市许可持有人，B证）25家次，委托或拟委托生产品种包括已获取药品批准文号品种、研发阶段品种和注册申报阶段品种，共75个，其中研发阶段品种5个、注册申报阶段品种8个，分别占据总量的6.7%和10.7%，已获取药品批准文号品种中普通化药制剂21个，占28%，中药制剂37个，占49 %，其他还包括口服液、气雾剂、注射剂等。药品上市许可持有人分布在广州、深圳、珠海、中山等地，以广州为主，占44 %，具体见图1；受托生产企业分布在广州、深圳、珠海、中山、佛山、上海、山东等地，以广州、深圳、中山为主，占总数的60 %，外省的包括上海、山东、海南等地，占总数的16%，具体见图2。反映了新《药品管理法》实施后广东省制药企业产业布局的调整^[3]。

图1 药品上市许可持有人归属地分布图

图2 受托生产企业归属地分布图

4 药品上市许可持有人委托生产情况分析

实施新修订《药品管理法》后，药品上市许可持有人（MAH）可分为自行生产型MAH 和委托生产型MAH，委托生产型MAH又可分为研发机构和研发人员^[4]。相较于自行生产型MAH，委托生产型MAH具有以下优势：

2. 所需投资规模较小

相比较自行生产型MAH需要投入的大量场地、生产设施设备和检验仪器，委托生产型MAH无需建设厂房、仓库和实验室等，在硬件方面的投入被极大节省，更多的资金可应用于药品研发。

自行生产型MAH需要大量质量管理、生产管理人员和技术工人，劳动成本较高，而委托生产型MAH只需要配备质量管理、生产管理关键岗位人员，无需在生产环节投入人员。

3. 充分发挥研发技术优势

委托生产型MAH由于不需要建立生产体系，节省了大量的时间、人力和资金，研发人员可以集中精力进行药品研发，获得市场回报后将持续增加研发投入，促使科技成果转化，有利于充分调动研发者的积极性，鼓励创新，持续带动企业竞争力的提升。

综上所述，委托生产型MAH所需投资规模较小，能迅速成立以研发人员为主的药品企业，专注于药品研发，提高药品质量，加大市场竞争力，有利于增加供给，使各类药品价格下降，提供优质低价的药品。

委托生产型MAH存在上述优势的同时，也因规模小及缺乏对药品生产质量管控等，给委托生产监督管理带来相当的挑战：

2. 寻找合适受托生产企业的挑战

从小试、中试再到工艺验证、商业化批量生产，实际上，委托生产不是获得药品批准文号后要解决的问题，而是在研发过程中就必须面临的问题。由于研发期间委托产品生产批次少、批量小，且产品未上市，对于以前未接受过委托生产尚处于起步实施阶段的受托生产企业，如何在现有的生产条件下按照药品上市许可持有人的要求提出改进措施，加强生产管理，生产出高质量产品，对受托生产企业是一大挑战。

从对受托生产企业进行资质评估，再到签订委托生产质量协议，最后对受托生产企业生产或检验的全过程进行监督这一系列步骤，对于专注于研发而相对缺乏GMP管理经验的委托生产型MAH，如何建立完善的质量管理体系对受托生产企业进行全面评估，如何签订药品委托生产质量协议约定受托生产企业责任，进而找到适合委托产品的受托生产企业，保证委托产品质量，是一巨大挑战。

3. 人力投入与成本控制方面的挑战

药品上市许可持有人依法对药品的安全性、有效性和质量可控性负全责，从研发、生产、经营和使用等各个环节进行全生命周期管理，因此，委托生产型MAH不仅需要研发人员，还需要生产、质量管理经验丰富人员，能对受托生产企业生产或检验的全过程进行监督、指导，保证产品质量和上市放行。

委托生产型MAH资本投入往往较少，是否有足够的资金购买质量保险来解决风险承担能力问题，这对委托生产型MAH提出了成本控制的挑战。

4. 产品上市后安全管理的挑战

国家药监局于2021年5月7日发布《药物警戒质量管理规范》的公告(2021年 第65号)，并规定自2021年12月1日起正式施行。对于自行生产型MAH 来说，如何在现有不良反应报告体系的基础上完善药物警戒体系是个挑战；对于委托生产型MAH 来说之前没有不良反应报告体系的基础，从零开始建立药物警戒更是巨大的挑战^[1]。

5. 与药监部门沟通的挑战

跨区域或跨省的委托生产，委托双方所属药品监管部门不同，药品从研发、注册到生产、经营、使用等一系列过程所发生的变更、备案、检查、整改、报告 等，委托双方是否能分清各自责任，并积极与当地药品监督管理部门沟通协调也是一大挑战。

5 国外委托生产现状

现阶段，我国在药品委托生产经营中，推行的MAH制度，与西方欧美等国家推行的药品上市许可路径接近。FDA 在上市许可检查中关注受托生产企业的cGMP 符合性，如果cGMP 不合规，将不予批准药品上市申请。日本申请上市许可的前提条件是获得销售许可证和生产许可证。厚生劳动省在审批药品上市许可时，以MAH 符合GQP、GVP 规范评估是否有能力确保产品质量和上市后安全，以受托生产企业符合GMP 规范评估是否能生产出质量合格的产品。

欧盟要求所有MAH都必须建立适当的药物警戒系统，并在产品上市申请中提交药物警戒体系的详细描述。欧盟法规要求，MAH 应承担上市后药物警戒责任，并定期提交报告，应配备专职机构或专职人员（qualified personfor pharmacovigilance, QPPV）主要负责建立和管理企业的药物警戒体系，该QPPV 应居住在欧盟境内，并配备候补人员，在QPPV 不在期间承担相关工作^[5]。

6 药品上市许可持有人委托生产监督策略建议

针对以上药品上市许可持有人委托生产带来的挑战，药品上市许可持有人应认真研究、积极探索，结合国家、行政区域内医药企业发展水平和委托双方责任，遵守药品相关法律法规,充分利用MAH制度，运用相关指南，做好委托生产监督工作。

6.1 根据药品相关法律法规及配套指南，建立基于风险的监督模式

随着现代化医药行业发展，为激发企业创造力与活力，我国新修订了《药品管理法》、《药品生产监督管理办法》，新制定了《药物警戒质量管理规范》、《药品委托生产质量协议》，这些配套法规充分引入国际先进理念，积极转变、逐步完善现有药品监督模式。药品上市许可持有人应充分熟悉掌握药品相关法律法规，对受托生产企业进行考察、评估，选择与委托产品相适应的受托生产企业，与其签订全面的适合委托产品的《药品委托生产质量协议》和《药品委托生产合同》，根据协议落实委托双方责任。ICH Q9中关于风险评估、风险控制和风险回顾等风险管理的理念和措施在新修订的《药品管理法》中有相应的体现^[6]，药品上市许可持有人应在药品委托生产过程中建立基于风险的监督模式，不断完善质量管理体系，保证药品合规生产，保障药品质量。

6.2完善上市后药品风险管理

新修订《药品管理法》规定，药品上市许可持有人对药品的非临床研究、临床试验、生产经营、上市后研究、不良反应监测及报告与处理等承担责任。对于自行生产型MAH，应在原有不良反应报告体系的基础上，持续完善药物警戒体系；对于没有任何基础的委托生产型研发机构，要根据自身条件，应评估是自建药物警戒体系，还是委托第三方开展药物警戒工作，并制定工作计划，确保能够满足法规要求

^[1]。药品上市许可持有人应加强对新药上市后安全监测和药物警戒体系的监督管理，促进创新药物的上市后监管。

6.3提升监督能力，切实履行职责

药品上市许可持有人应根据自身产品特性开展药品法律法规培训、考核，与受托生产企业加强交流沟通，及时商议潜在风险及问题。时刻关注药品监管部门、行业协会发布的信息，学习先进管理理念，制定完善的委托生产监督管理机制，配备经验较丰富生产、质量管理人员，切实履行关键人员和各级技术人员职责，对受托生产或检验的全过程进行监督、指导。

6.4 推行责任风险保障措施

集行业智慧，组织药品上市许可持有人、受托生产企业和相关保险公司一同研究制定包括临床试验责任险、产品责任险以及错误与疏漏责任险在内的范围全面的商业责任险方案，研究推行商业责任险附加风险保障资金的综合风险保障模式，建议集资设立专项风险保障资金，提供先行风险救济保障和保费补贴^[6]。

7 结论

我国从MAH 试点阶段至实施新修订《药品管理法》，一直致力于加速推进创新药上市，促进制药行业资源配置，刺激研发创新发展，提升行业竞争能力。药品上市许可持有人应依据药品相关法律法规及药监部门相关政策，建立药品管理的新理念、新模式，在委托生产实践中建立基于风险的监督模式、完善上市后药品风险管理、切实履行职责、推行责任风险保障措施，从而逐步认识、不断检验、臻于完善。药品上市许可持有人应直面挑战，勇于探索，科学监督，为人民群众用上好药新药不懈努力，守护公众生命安全和健康。

【参考文献】

[1]张蕴，陈霄宇，金鑫. 探究我国药品上市许可持有人制度实施风险及完善建议[J].中国处方药,2021,19（03）:27-29.

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[3] 周冲，董爱梅，刘军田. 山东省化学药品上市许可持有人（试点）委托生产质量研究常见问题分析[J]. 食品与药品,2020,22（04）:290-293.

[4] 刑冰冰，梁毅. 药品委托生产过程的法律法规问题[J]. 中国药物经济学,2020,15（11）:19-24.

[5] 朱佳娴,施绿燕,颛孙燕等. 欧盟、美国、日本药品上市许可持有人制度分析及启示[J]. 上海医药，2020，40（1）：47-50.

[6] 朱嘉，翁志洁，阮秀芳，张清. 探讨新修订的《药品管理法》对药品监管工作的挑战和应对策略[J]. 中国药事,2019,33（12）:1335-1340.

[7] 曹璐娟,李馨龄,田春华等.我国药品上市许可持有人开展上市后药品不良反应报告的现状及思考[J]. 中国药物警戒，2018，15（11）：658-662.