浅谈自身免疫疾病以及现代治疗方式

尹煜

（深圳实验学校高中部 518028）

摘要：近年来，随着工业化与城市化进程的不断提速，人民生活水平的不断提高，自身免疫性疾病的发病率也正逐年上升，在许多人们都不太重视的领域，自身免疫病的灾害已潜滋暗长。自身免疫病的特征是或局部，或全身的非正常炎症。目前，治疗自身免疫病的药物已有许多，越来越多的新型药物也已投入临床试验之中。本篇论文介绍三类传统药物，以及它们与新型生物制剂的结合与效果比较，总结这些药物的相关的治疗原理及其诟病，对未来药效更好、不良反应更少的自身免疫病药物的研发提供策略与方向。

关键词：NSAIDs；JAK/STAT信号通路；DMARDs；TNF-α抑制剂

1引言

自身免疫病在现代医学作为一种棘手的疾病对患者身体造成较大的影响，这种疾病会在患者全身引起慢性炎症反应，究其本因是因为患者自身免疫系统出现问题进而导致患者出现相关症状，现代医学在治愈过程中往往采用抗炎药、激素、以及生物制剂进行治疗，在治疗过程中生物制剂对于患者的治疗效果较好，但是现代治疗手段只能达到缓解病情的效果，并没有完全治愈的治疗手段，本文将就现代治疗自身免疫疾病的手段进行论述。

2自身免疫疾病简介

自体免疫病是一种以局部或全身性异常炎症免疫反应为特征的炎症免疫疾病。DMARDs含天然药物和人工药物等^[1]，可抑制炎症、延缓组织破坏，改善症状，但其起效缓慢，需用药数周或数月后，症状和体征才得以减轻，要长时间连续用药才能取得比较稳定的疗效。

RA患者滑膜组织和滑液中有大量的细胞因子(IL-1β、IL-6、TNF-α)、趋化因子(IL-8、IL-10和MCP-1)、基质金属蛋白酶(MMP-1、MMP-3、MMP-9)以及代谢蛋白(Cox-1、Cox-2和iNOS)等。许多研究已证实多种TLR参与RA细胞因子生成，如TLR4通过激活细胞内信号传导通量诱导NF-κB活化，从而激活炎症反应，引发IL-6、IL-1β、TNF-α等炎症因子的释放。Wu等等在RA、强直性脊柱炎和健康者中发现2015，Xu等发现，与健康人群相比，

IL-29在RA患者PBMC、滑膜、血清及滑液中的应用IL-29的表达增加，TLR4的表达与TLR4水平呈正相关；IL-29增强LPS诱导的RAW264.7细胞中的表达IL-6,IL-8,TNF-α和TLR4的表达及NF-κB信号途径的激活。这项研究首次显示IL-29可以通过促反应LPS/TLR4介导的炎症反应和NF-κB信号传导途径激活参与RA引起的全身炎症反应。

根据IL-29和NF-κB以及TLR和NF-κB在RA发病中的关键作用，Wang等推测IL-29可能在2012年首次报告中与RA发病有关道出IL-29在RA患者外周血单核细胞、血清和滑液中的应用在滑膜中出现高度表达的现象。2013，Xu等在滑膜成纤维细胞(fibroblast-like synoviocyte)检测到IL-29特异受体IL-28Rα，并已发现IL-29在RA FLS中促进Th1型细胞因子IL-6、IL-8的作用以及PRRTLR2,TLR3,TLR4的高表达并同时降低。Th2型细胞因子IL-10表达降低，提示白介素-29可能通过促进靶细胞的免疫激活，促使炎症因子释放，参与RA发病过程。过去研究该研究组对IL-29对RA FLS中核的进一步研究因素κB受体激活因子配体(receptor activator)结果提示IL-29可诱导RA FLS中RANKL的高表达，此效应可能与MAPK信号途径的激活有关。

上述研究均表明IL-29与RA的发病关系密切，可能通过作用于TLR，激活NF-κB和MAPK信号通路促进IL-6,IL-8和TNF-α的产生出生后加重RA炎症反应。通过抑制来IL-29表达对RA炎症性疾病有一定程度的阻断作用病理学的发展过程将成为临床上RA治疗的新思路。

2.1自身免疫疾病治疗原理

现代医学通过对自身免疫疾病的疾病信号通路进行研究进一步对疾病进行干预以及治疗，多种小分子药物靶向JAK/STAT信号途径已在临床上得到应用。炎症免疫反应软调节药物可对人体自身细胞进行调控，使组织细胞因某些异常变化导致的病理状态恢复至正常水平的药物。芍药苷-6-氧-苯磺酸酯是具有抗炎免疫调节作用的SRIIR药物，在治疗自身免疫病中具有潜在价值^[2]。

2.2自身免疫疾病传统治疗方式简介

NSAIDs是一种常用于类风湿性关节炎的药物，可有效缓解患者临床症状和体征，消除关节局部炎症反应，但该药只能暂时控制病情，无法根除。疼痛、眩晕、耳鸣、造血系统改变、肝肾功能不全、哮喘、皮肤药疹等是其常见的不良反应。许多非甾体抗炎药是在阿司匹林之后开发出来用于临床的。说明现阶段利用NSAIDs类药物是不能够满足现代医学需求的。

甲氨蝶呤DMARDS这类药物在各方面被广泛应用。其化学结构虽千差万别，却同样有着起效较慢的临床药理学特征，如甲氨蝶呤可通过抑制二氢叶酸还原酶的活性，从而阻断DNA合成，在宏观上表现为延缓关节破坏，帮助RA和银屑病关节炎走出困境。而来氟米特这种药物则能抑制二氢乳清酸脱氢酶活性，进而改变了淋巴细胞嘧啶合成，最终达到缓解RA患者临床症状的目的，因此，其对狼苍性肾炎（LN）的治疗效果显著^[3]。

3生物治疗方式简介

生物制剂发挥作用的原因是其可阻断如选择性黏附分子抑制剂、T细胞抑制剂、等关键炎症因子。依那西普可重组某些受体蛋白，抑制TNF-α与其特定受体的结合，对RA的治疗有较高的有效率。阿达木单抗通过皮下注射给药，用于治疗RA疗效确切。阿达木单抗可用于治疗难治性重型银屑病。依那西普能减轻牛皮癣病人的疲劳感，并能缓解病人的消极情绪。美国食品与药品管理局(FDA)批准英夫利昔单抗和阿达木单抗在临床上治疗溃疡性结肠炎(UC)的药物。

阿那白滞素是一种IL-1受体拮抗剂，能降低炎症细胞因子的生物活性，发挥治疗作用，与传统DMARDs联合使用，能安全有效地改善RA患者的病情。托珠单抗(TCZ)等IL-6抑制剂通过与IL-6跨膜受体蛋白相结合，从而抑制IL-6介导信号转导，以抑制诸如类风湿因子(RF)和抗瓜氨酸蛋白抗体(ACPA)等自身抗体的产生，进而抑制RA患者病变的进展，从而有效改善患者的炎症和关节破坏。IL-6抑制剂的主要不良反应有感染、肿瘤发生、肝转氨酶升高、中性粒细胞减少等^[4]。IFN是首批发现的细胞因子，当病毒感染时被多种寄主细胞释放。基于IFN的核苷酸序列受者的相互作用，染色体位置，结构与物理IFN的化学性质可分为Ⅰ、Ⅱ和Ⅲ。Ⅱ型IFN主要用于防治疾病。各种生源特性，毒性感染，抗肿瘤，抑制细胞增殖，调节免疫物理功能。III型IFN是2003年新发现的一类。以IL-29最为活跃的IFN超家族，它也被称为IFN-λ1，大量分布于血清中，与IL-10家族有结合。组合物。IFN-λ通过与特定IFN-λ异二聚体与体受者复合物结合起生物学作用，Ⅲ型干扰素和Ⅰ型IFN分别与不同的受体相互作用，而在下游相同的信号都能引起JAK的激活而形成干扰素刺激遗传因子。IL-29由PRR激活产生，包括TLR3、TLR5、TLR7/8和TLR9等可触发下游信号级联，引起NF-κB和干扰素调节因子(interferon regulatory factor，IRF)IFN-λ在其启动子区域中的激活包含NF-κB,IRF1,IRF3和IRF7的结合位点IL-29表达。IL-29受体位于细胞表面，由IL-10R2表达。IL-10,IL-19,IL-26共有)和IL-28受体α链(IL-28Rα)两部分组成，故IL-29又与IL-10、IL-19,IL-26，Ⅰ型干扰素和Ⅱ型干扰素同属Ⅱ型细胞因素受体家族IL-10R2存在于人体多种组织中而IL-28Rα的表达具有组织和细胞选择性，故IL-29的特异性优于其它干扰素家族因子，特殊的生物学功能，可用于不同类型的疾病和细胞进行多种生物效应^[4]。

Dai等^[5]也在2009年确认IL-29具有抑制作用Th2反应起作用，IL-29受体IL-28Rα在表面表达CD4+T细胞，直接由T细胞抑制细胞因子IL-4和IL-13的产生，调控GATA3T-bet表达抑制T细胞分化。2011，He更详细地指出，过敏性哮喘患者的特异性抗体暴露触发CD4+T细胞释放IL-4，从而使其刺入体内单核细胞CD14+释放IL-29，IL-29进一步触发CD4+T细胞在变态反应中释放IL-6和TNF-α在喘息过程中起引发炎症反应的中介作用。刘珂君等报NK细胞不表达IFN-λ受试者，脑脊髓炎病毒，水疱性口炎病毒，HSV-2，其中，IL-29病毒具有抗单链RNA病毒潜伏期，而Souza-Fonseca-Guimaraes等首次证实IL-29可直接调控机体NK细胞活性。2020年，通过单细胞测序，一项重大突破性研究发现，只有IL-29直系小鼠脾脏中性粒细胞和人外周血B细胞免疫效应细胞接合。免疫被进一步证实细胞可选择性地对IL-29刺激起调节作用，同一性同时对IL-29在不同疾病中起不同的免疫调节作用提出证据。一些自身免疫异常的皮肤病白介素29可能通过激活疾病中的免疫异常参与CSU在牛皮癣发病过程中，IL-29又通过诱导作用Th17的产生能增强皮肤抗病毒性，减少银质皮屑疾病患者可能会出现病毒感染。IL-29在患病过程中也有积极的一面。IL-29在其中自体免疫皮肤病，牛皮癣，皮肌炎等疾病疾病的作用是什么，尚需进一步研究证实。

糖皮质激素是一种起效较快的药物，对于减少T细胞与单核细胞，抑制白细胞因子介导与释放，进而控制急性期变，减低补体和免疫球蛋白。糖皮质激素有较多的不良反应，且在停止用药后会复发，所以其的使用遭遇管制。糖皮质激素一般不作为治疗RA的首选药物，但在某些情下也可以选用，例如经传统DMARDs治疗无效的患者，可额外使用小剂量糖皮质激素进行治疗

^[5]。所以在治疗疾病过程中应该针对具体的病情适时适当的使用此种治疗方法。

7展望

随着人们对自身免疫疾病的相关原理的了解的深入，未来会是对生物制剂的研究更加深入广泛，现代研究者已经将IL-29作为一种重要的研究方向。其主要由成熟的DC和巨噬细胞产生，具有抗病毒和抗肿瘤细胞增殖作用。以往对IL-29的研究主要集中在肿瘤领域，近年来发现IL-29在免疫调节和炎症中的作用。炎症反应同样起重要作用，尤其与自身免疫疾病的发病机制有密切关系。因此，研制SRIIR抗炎免疫调节剂成为研究人员努力的目标。IL-29是否可用于临床具有比Ⅰ型IFN小的副作用，但是对每一种疾病都有影响其作用机理尚不清楚，值得进一步深入研究。在诊治特别是治疗中充分发挥其价值。

参考文献

[1]陈友健.治疗自身免疫病药物研究进展.2019

[2]陈镜宇，魏伟.单克隆抗体治疗自身免疫性疾病的研究进展[J].中国新药杂志，2011，020(008):697-703.

[3]安富荣，崔岚，王勤.阿达木单抗治疗自身免疫疾病的临床研究进展[J].中国新药与临床杂志，2010，29(006):410-415.

[4]陈子珺，李云森，李仪奎.中药治疗自身免疫病机理的研究进展[J].中药材，2003，26(003):218-221.

[5]钱娴娟，赵文明，陈仁.029自身免疫病免疫治疗的研究进展[J].国外医学(免疫学分册)，2001.