解析质量风险管理在制药业的应用

解析质量风险管理在制药业的应用

何英

广东华润顺峰药业有限公司，广东佛山， 528300

摘要：质量风险管理是2010年GMP提出的一个新理念，主要以评估药品的风险为核心，如果评估结果显示存在风险，应采取针对性措施规避风险。简单来说，就是对药品全生命周期的质量进行准确评估、合理控制、有效沟通、严格审核，只有确保药品质量稳定，才能够为患者提供更好的医疗服务。而作为制药企业，如何能够更好地适应相关法律法规最新变化，并在质量风险管理基础上做好药品生产与质控工作，是需要深入研究和探索的一个重要课题。

关键词：质量风险管理；制药业；药品生产；全生命周期

引言：

药品在生产、使用等各个环节容易产生各种风险，其中质量风险尤为显著。想要有效规避风险，需要保证产品质量指标在全生命周期的各环节与临床研究阶段保持一致。现阶段，质量风险管理理念被广泛应用到制药行业，通过对药品全生命周期的质量进行评估、控制、审核，能够及时将潜在风险杜绝于根源，确保生产出的药品质量符合要求。另外，将质量风险管理理念深入渗透到药品生产全过程，不仅是GMP要求，更能够在改进质量问题的基础上，对存在问题的流程进行优化和完善，从而有效提高制药企业质量风险管理水平，为企业持续稳定地健康发展奠定良好基础。

1. 质量风险管理概述

所谓质量风险，就是产品出现质量问题的可能性和危害性。而质量风险管理则是对产品全生命周期的质量风险进行准确评估、科学控制、信息沟通以及严格评审。结合制药企业药品生产过程进行分析，可以看出各环节都存在一定的风险隐患，想要有效规避风险，需要明确药品特征，在此基础上分析可能对药品特征造成不良影响的各种因素，进而判断是否存在风险以及风险的大小^[1]。最后，采取有效措施控制风险，为提高药品生产质量提供保障。

2. 制药业质量风险管理流程

1. 科学评估风险隐患

对药品各环节存在的风险隐患进行评估，是质量风险管理中的重要环节之一。该环节主要包括风险识别、风险分析以及风险评价三个方面。具体来说：第一，风险识别。是指及时发现药品生产过程存在的质量问题，重点关注发生问题的可能性以及容易造成的后果。风险的识别是风险管理的前提和基础，识别的准确与否在很大程度上决定风险管理效果的好坏。为了保证最初分析的准确程度，就应该进行全面系统的调查分析，使用科学系统的方法来识别和衡量，最终得出较合理地选择控制和处置的方法。在风险识别中，常用的工具有：头脑风暴法、鱼骨图法、核对清单、过程流程图分析、风险调查列举、分解分析法、失误树分析法等。在质量风险识别的分析的过程时，通常交互使用分析工具，系统地考察、了解各种风险事件存在和可能发生的概率 以及损失的严重程度，风险因素及因风险的出现而导致的其他问题。第二，风险分析。是对已经识别出的风险隐患进行估计，通过定量、定性等方式对质量问题产生的危害进行分析，预估风险问题的严重性。实施定性分析是评估并综合分析风险评估并综合分析风险的概率和影响，对风险进行优先排序，从而为后续分析或行动提供基础的过程。实施定量风险分析是就已识别风险对项目整体目标的影响进行定量分析的过程。其作用是产生量化风险信息，来支持决策制定。第三，风险评价。是结合明确的风险标准，对已经识别和分析的风险隐患进行比较判别。通常采用风险优先分级（RPN）的分值高低评价风险程度，包括：风险发生概率、严重性、可检测性三个评价维度。为了确保风险评估准确、科学，需要制药企业构建一个专业评估团队，确保评估人员了解药品研发、药品销售、法律法规、生产工艺等相关知识，并对质量风险管理概念有所了解，在此基础上，协调好各专业评估人员。

2. 科学控制风险隐患

对已经识别出的风险进行合理控制是质量风险管理的第二个环节。该环节的主要目的是将风险隐患降到最低，包括风险消减和风险接受。其关注重点在于以下几点：第一，质量风险能否可以控制在可接受范围内。第二，采取哪种手段能够有效规避或降低风险^[2]。第三。如何协调好质量风险、企业资源和经济效益之间的关系。第四，在对已经识别出的风险进行控制时，能否会引发其他风险。简单来说，控制风险的过程，就是采取有效措施降低风险事故发生概率，以及风险严重性。

3. 回顾风险隐患

针对药品生产过程中已经存在的质量问题，在经过科学评估、有效控制、合理沟通和严格评审后，为了避免类似问题再次发生，需要对药品生产、制造、运输、使用等各个环节进行回顾管理。

三、风险质量管理在制药业中的实际应用

（一）项目阶段验证引入风险治理管理实例

项目阶段的验证，是指通过构建一套行之有效的文件证据，基于一定高度对药品生产特定工艺进行质量管理，确保该工艺能够从始终如一的生产出高质量产品，确保生产出的产品符合预定标准和相关规范。如果在药品生产过程中，某一系统存在可能影响药品质量、纯度、有效性和安全性的问题，或者需要按照GMP、GCP等规范要求实施相关功能，则可以看做是GxP的关键，应验证GxP系统。而如何开展验证工作，怎样把握验证深度，需要根据系统工艺复杂程度和重要程度进行分析，这就需要基于风险评估结果来确定

^[3]。现行的GMP规范明确指出：企业首先要明确需要验证和确认的工作，证明相关操作的关键要素能够得以控制，同时根据风险评估结果确定验证和确认工作的范围和程度。主要从以下方面完成：

1. 评估系统的影响性

系统确定需要结合图纸和工艺流程进行分析，按照特定操作功能的管道、仪表、设备等组件确定，而后界定系统范围，在此基础上对系统进行影响评估。通常可以将系统分为间接影响、直接影响以及无影响三种。在完成各系统影响性评估工作后，还应评估不同系统的质量关键性^[4]。

2. 评估系统的关键性

对系统的关键性进行评估，可以分为两个方面，第一，明确系统关键质量的属性。所谓关键性质量属性是指系统的化学、生物学、物理学等性质，必须有科学合理的范围限度，以此来保证药品质量达到预期目标。第二，明确关键工艺参数。主要指系统发生一系列改变后，会影响药品某种质量的属性，需要采取合理措施控制，保证工艺达到药品生产质量标准。

在明确药品生产关键工艺参数基础上，应对所有参数存在的风险进行识别，并分析产生风险隐患的原因和造成的不良影响。而后对失效事件进行合理评级，在此过程中要明确失效事件的可能造成的后果和严重性，并采取科学合理的方法控制风险。

2. 口服制剂微生物污染引入风险质量管理实例

口服制剂在生产、加工、储存、应用等各个环节受各种因素影响，容易发生质量变化，其中微生物污染较为显著。遭到污染的口服制剂产生的危害是多方面的，包括破坏产品有效成分、产生毒素、破坏物理性状等，想要有效降低微生物污染率，需要营造良好的生产环境，优化生产工艺，确保所有生产人员专业水平过关，同时保证各种材料质量达标。与此同时，整个生产过程必须做好质量监控工作，一旦发现问题，要及时采取措施控制。

1. 识别微生物污染因素

容易造成口服制剂被微生物污染的因素包括以下几种：第一，原料及包装中产生的微生物。第二，生产环境中的存在的微生物^[5]。第三，操作人员毛发和穿戴存在的微生物。

2. 微生物因素风险分析

通常情况下，需要采用定性分析对风险评估和评价结果进行描述，如：利用高、中、低定义风险等级。具体来说，第一，微生物污染的严重性：低级风险，是指微生物的存在对药品质量不会产生任何影响。中级风险，是指对药品质量产生中度影响，如产品微生物限度指标高于内控标准。高级风险，是指会对药品质量产生较大危害，如产品微生物限度指标高于药品标准导致产品报废等。第二，污染可能性：低级风险，是指几乎不可能发生污染。中级风险，发生污染的情况较少，如3-5年一次。高级风险，发生污染的可能性较高，如1个月一次。在此基础上，根据风险级别确定微生物污染控制方法，尽可能降低污染程度。

结束语：

综上所述，风险质量管理理念便于企业在实际生产中能够准确无误地识别各种风险，并及时采取措施规避风险，有利于提高药品生产质量，从而为患者提供更好的医疗服务，同时为制药企业健康发展强化竞争力奠定基础。

参考文献：

1. 王霞，陈恒青，朱建伟.质量管理体系中实施质量量度对制药工业的意义[J].中国医药工业杂志，2020,51(04):545-550.

2. 于文佩.药品生产企业的质量风险管理[J].中国质量，2019(05):19-21.

3. 肖江宜，平其能.质量风险管理在药品GMP现场检查中运用的探讨[J].中国新药杂志，2019,18(19):1826-1830.

[4]陈金利,刘艳花.质量风险管理在制药业的应用[J].医药工程设计,20128,33(02):32-35.

[5]肖江宜,平其能.质量风险管理在药品生产企业GMP实施中的应用[J].中国新药杂志,2019,18(22):2102-2105.