风险管理在制药企业质量管理中的应用

风险管理在制药企业质量管理中的应用

李娟

（天津生物化学制药有限公司 300308）

摘要：

风险管理被有效地应用于多个行业和领域，实施质量风险管理能够提供主动的方法识别、科学评估以及控制产品质量和患者安全的潜在风险。本文详细阐述质量风险管理的概念、质量风险管理流程、质量风险管理工具以及风险管理在制药企业质量管理中的应用。

关键词：质量风险管理

1质量风险管理的概念

质量风险管理是在整个产品生命周期中采用前瞻或回顾的方式，对质量风险进行评估、控制、沟通、审核的系统过程。概念明确了质量风险管理的范围应涵盖产品生命周期，可以运用于药物质量的所有方面，包括药物研发、生产、流通、使用环节。实施质量风险管理能够提供主动和方法识别、科学评估以及控制产品质量和患者安全的潜在风险。

2质量风险管理流程

ICHQ9中提供了典型的质量风险管理的流程，包含风险评估、风险控制、风险评审、风险沟通四个阶段，下面具体阐述每个阶段需要做的工作：

2.1风险评估：

1)风险识别，是指参考风险描述，基于历史数据、产品知识、行业经验等信息确定可能的危害因素的过程。此阶段应系统的考虑各方面因素，尽可能的发现风险因素，常用的风险识别方法有鱼骨图法、头脑风暴等等，从人、机、料、法、环五大要素入手，逐一识别。

2)风险分析，风险分析是在识别出可能的风险因素以后，组织有经验的技术人员、QA，对风险发生的的可能性、严重性、可检测性进行评估。

3)风险评价，是将所确定和分析的风险与风险标准进行比较，确定风险等级。

整个风险评估环节，评估人员的专业知识和经验至关重要，会影响最终风险等级的评定。

2.2风险控制：

风险控制的目的是将风险降低到一个可接受的水平，在降低风险的同时，应考虑投入资源与风险水平相适应，控制风险的同时，保障经济效益。如风险不可接受，需采取措施降低风险时，注意不要因此引入新的风险。对于不可接受的风险，此阶段应当制定风险降低的措施以及行动计划，确保每一项风险落实。

1)风险降低，是着眼于当前风险超过了某个特定可接受水平后降低和消除质量风险的过程。包括降低伤害的严重性和可能性或提高可检测性所采取的措施。

2)风险接受，是对中、高等级的风险采取风险降低措施后，通过再评估确认风险已降低至可接受风险水平，进而接受风险。

2.3风险沟通：

风险沟通是在风险管理活动中，决策者与其他人员之前有关风险信息的沟通，可在风险管理流程的任何阶段进行。

2.4风险评审：

考虑到对产品工艺了解以及随着科技进步，专业知识也在不断更新，因此质量风险管理是一个持续进行的过程，应建立定期回顾审核流程，对质量风险管理过程的输出和结果进行审核。

3质量风险管理工具

ICHQ9中提供了制药行业常用的几种质量风险管理工具，需要明确的是没有一种质量风险管理工具适用于所有的质量风险管理过程，具体风险评估过程中，应依据评估对象的特性、风险级别选择适宜的工具，常用的风险管理工具有：

1)失败模式效果分析（FMEA）

FMEA是确定某个产品或工艺潜在失效模式，评定这个失效模式所带来的风险，根据影响的重要程度予以风险分级并制定降低风险的措施的方法，潜在的使用领域包括：风险优先性排序、生产工艺、清洁方法、设备分析以确定风险因素或关键参数。

2)初步危害分析（PHA）

初步危害分析基于以往经验和知识，通过分析、识别潜在的危险、并估计其发生的可能性。潜在的使用领域包括产品、工艺和系统设计。

3)过失树分析（FAT）

过失树分析是鉴别假设可能会发生过失的原因分析方法。潜在的应用领域包括：投诉或偏差调查、利用FTA查找根本原因。

4)其他质量风险管理工具

一些简易的质量风险管理工具可以用于质量风险管理，包括鱼骨图、流程图、风险排序和筛选、头脑风暴法等。

4质量风险管理在偏差管理中的应用

药品生产质量规范（2010年修订）第二百四十九条规定，任何偏差都应当评估其对产品质量的潜在影响。这里的评估，需要用到质量风险管理的方法，偏差的分类也需要依据偏差严重程度进行风险分级。在偏差管理中，质量风险管理工具通常可用于根本原因的调查和偏差影响性评估。过失树分析（FAT）是鉴别假设可能会发生过失的原因分析方法，可用于偏差根本原因调查。鱼骨图法可用于识别偏差中的风险因素，风险排列和过滤（RRF）、初步危害分析（PHA）、失败模式效果分析（FMEA）等风险管理工具可用于偏差对质量的潜在影响性评估，评估时应考虑以下几个方面：

1)事件对产品、系统、工艺的影响

2)事件对法规要求、质量体系文件影响

3)事件对验证状态的影响

5质量风险管理在多产品共线风险评估中的应用

药品共线生产是指多种药品共用生产线进行生产，包括共用生产厂房、设施和设备。多产品是否可共用生产线应通过共线风险评估综合确定。共线评估应考虑的因素包括：拟共线生产品种的特性，例如，产品类别、毒性、活性、致敏性、溶解度、活性微生物、性状等；共线生产品种工艺，例如，最终灭菌或无菌生产工艺、采用生物工艺进行生产、生产过程所用物料的特性；共线生产品种的预定用途，例如，给药途径、临床适应症、用药禁忌、配伍禁忌或联合用药、用药对象、长期用药等；拟共线品种的厂房、设施共用情况，例如，厂房、空调系统、设备种类、材质、清洁难易程度、清洁方法与清洁验证等。评估过程可应用的风险管理工具有：

1)初始阶段：决策树

2)过程中：流程图

3)后期：失败模式效果分析（FMEA）

6质量风险管理在变更控制中的应用

药品生产质量规范（2010年修订）第二百四十二条规定，变更都应当评估其对产品质量的潜在影响。和偏差管理类似，这里的评估需要用到质量风险管理的的方法，基于风险管理的理念，采取措施并保证由于变更而对之前已经确认的设施、设备、工艺和系统造成的影响制定了适宜的要求。鱼骨图法可用于识别变更中的风险因素，风险排列和过滤（RRF）、初步危害分析（PHA）、失败模式效果分析（FMEA）等风险管理工具可用于变更对质量的潜在影响性评估，评估时应考虑以下几个方面：

1)变更对产品、系统、工艺的影响

2)变更对法规要求。、质量体系文件影响

3)变更对验证状态的影响

7质量风险管理在验证活动中的应用

确认和验证的范围和程度应根据风险评估的结果确认，验证中依据评估内容选用适宜的风险管理工具进行风险评估。

可选用的风险管理工具：失效模式与影响分析（FMEA）、危害分析和关键控制点（HACCP）、危害操作分析（HAZOP）、初步危害分析（PHA）、系统影响性评估（SIA）、分析仪器分类等ICH、GMP相关规范中介绍的风险管理工具。

7.1验证范围的确定

药品生产质量管理规范第一百三十八条规定，企业应当确定需要进行的确认或验证工作，以证明有关操作的关键要素能够得到有效控制。确认或验证的范围和程度应当经过风险评估来确定。可采用失败模式效果分析（FMEA）、系统影响性评估（SIA）来确定验证的范围。

7.2再验证周期的确定

关键的生产工艺和操作规程应当定期进行再验证，确保其能够达到预期效果。周期性再验证根据风险评估确定验证周期，通过再验证风险评估确定验证程度，结合验证状态评估结果执行再验证测试。

7.3验证项目的确定

首次验证时，工艺验证、清洁验证、空调系统确认、水系统确认等等验证中，可以采用采用失败模式效果分析（FMEA）方法，通过评估确定关键风险项目和关键参数，并依据风险来制定验证项目，确保验证的科学性和有效性。在变更性的验证中，风险管理工具的应用至关重要，变更后是否对当前的验证状态产生影响、是否需要进行验证，需要重点验证哪些项目和指标，均需要通过科学的风险评估来确定。

参考文献：

[1] 国家食品药品监督管理局, 药品生产质量管理规范（2010年修订）, 2010.

[2] 国家食品药品监督管理局 药品认证管理中心, 药品GMP指南, 2011.