达比加群酯联合替格瑞洛对老年心房颤动伴不稳定性心绞痛患者的治疗研究

达比加群酯联合替格瑞洛对老年心房颤动伴不稳定性心绞痛患者的治疗研究

张震

新泰市人民医院  心内科  山东泰安  271200

[摘要] 目的 研讨老年心房颤动（AF）伴不稳定性心绞痛（UAP）患者使用达比加群酯与替格瑞洛治疗的临床价值。方法 选择2020年1月-2021年7月收入我院的老年AF伴UAP患者72例，按照随机数表法将其划为两组，每组36例。对照组予以华法林＋替格瑞洛治疗，观察组予以达比加群酯＋替格瑞洛治疗，结束12个月用药后，比较两组临床疗效、血管不良事件发生情况以及治疗前后的肌钙蛋白Ⅰ（cTnⅠ）水平与凝血功能指标[凝血酶时间（TT）、活化部分凝血活酶时间（APTT）、凝血酶原时间（PT）]。结果 观察组结束疗程用药后的总有效率（86.11%）高于对照组（63.89%），差异有统计学意义（P＜0.05）。治疗后3、12个月，观察组cTnⅠ水平低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。治疗后3、12个月，观察组3项凝血功能指标（TT、APTT及PT）测定值均低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。两组发生血管不良事件的患者总占比（观察组为2.78%，对照组为8.33%）接近，差异无统计学意义（P＞0.05）。结论 达比加群酯联合替格瑞洛用于老年AF伴UAP患者的治疗效果显著，且可明显改善凝血功能，减轻心肌损伤。

[关键词] 心房颤动；不稳定性心绞痛；达比加群酯；替格瑞洛

心房颤动（Atrial fibrillation，AF）是所有心律失常类型中最常见的一种，患病率随患者年龄增加而升高，在80岁以上人群中的发病风险达到9%；并且该病常与不稳定性心绞痛（Unstable angina pectoris，UAP）合并发生，二者互为危险因素，易加重病情，甚至危及患者的生命安全[1]。早期介入治疗是目前临床处理AF伴UAP的重要手段，同时为预防术后血栓形成及血管不良事件发生，积极予以抗凝、抗血小板凝集等处理也非常必要[2]。替格瑞洛、达比加群酯分属于强效抗血小板药物及抗凝药物，二者有较好的抗凝、抗血小板凝集作用，且用药后出血风险低于华法林[3]。本研究以72例老年AF伴UAP患者为例，就上述两药的联用价值做了相关探讨和比较，具体示下：

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择2020年1月-2021年7月收入我院的老年AF伴UAP患者72例，按照随机数表法将其划为两组，每组36例。对照组男20例，女16例，年龄60~83（67.38±4.52）岁；包括13例伴高血压，10例伴糖尿病，12例有冠心病家族史。观察组男22例，女14例，年龄60~81（67.52±4.76）岁；包括15例伴高血压，9例伴糖尿病，10例有冠心病家族史。两组间基线资料分析显示P＞0.05，具有可比性。本研究已通过院内伦理委员会的审批（审批号为2019-11）。

1.2 入选标准

1.2.1 纳入标准 ①符合《老年人非瓣膜性心房颤动诊治中国专家建议(2016)》[4]、《高龄老年冠心病诊治中国专家共识》[5]中的判定依据；②年龄≥60岁；③AF血栓危险程度（Congestive Heart Failure，Hypertension，Age＞75 Years Old，Diabetes Mellitus，Prior Stroke and Transient Ischemia Attach，CHA2 DS2-VASc）评分≥2分；④具备一定交流及沟通能力；⑤对研究知情，且已入组协议。

1.2.2排除标准 ①伴其他内科重症、严重肝肾功能不全及恶性肿瘤者；②合并精神疾病或认知障碍者；③预估存活期不足3个月者；④半年内有出血性疾病史者；⑤存在研究药物使用禁忌或既往有过敏史者。

1.3 方法 两组均接受常规对症处理，包括调脂降脂、扩张支气管以及保护血管等措施。

1.3.1 对照组 予以华法林（齐鲁制药有限公司，国药准字：H37021314）＋替格瑞洛（阿斯利康制药有限公司，国药准字：J20130020）治疗，华法林起始量3mg/次，每周给予国际标准化比值检查1次，结合其目标值2.0~3.0，按照每次增加0.75mg的量调整华法林剂量，最后维持稳定药量，1次/d；替格瑞洛口服90mg/次，2次/d，持续12个月。

1.3.2 观察组 予以达比加群酯（勃林格殷格翰制药有限公司，国药准字：J20130065）＋替格瑞洛治疗，其中替格瑞洛用法用量同对照组，达比加群酯口服110mg/次，2次/d，持续12个月。

1.4 观察指标 ①临床疗效[4-5]：对心房颤动、心绞痛症状基本消失或发作频次及时间减少≥80%者，记为显效；对心房颤动及心绞痛症状有所好转，发作频次及时间减少50%~79%者，记为有效；对治疗后心房颤动、心绞痛症状无变化，发作频次及时间减少＜50%，甚至加重者，记为无效。总有效率=（显效＋有效）患者占比。②血浆肌钙蛋白Ⅰ(Troponin Ⅰ，cTnⅠ)：在治疗前及治疗后3、12个月，采集患者的空腹晨血3mL，离心（转速3000r/min，半径10cm）处理15min后提取上清液，按照酶联免疫法测定血浆cTnⅠ的水平，试剂盒由上海森雄科技公司提供。③凝血功能指标：在治疗前及治疗后3、12个月采集患者空腹晨血4mL，经枸橼酸纳抗凝后置于 4℃以下静置1h，制成血浆，通过DiagnosticaStago公司生产的血凝仪（型号：STA-R Evolution）测定患者的血浆活化部分凝血酶时间(Activated Partial Thrombin Time，APTT)、凝血酶原时间 (Prothrombin Time，PT)以及凝血酶时间(Thrombin Time，TT)。④血管不良事件：包括缺血性脑卒中、心肌梗死及短暂性脑缺血发作（Transient ischemic attack，TIA）等。

1.5 统计学方法 采用 SPSS 24.0版本软件分析，对计数资料做卡方检验，对计量资料做t检验，完成后符合正态分布的计量资料以（±s）表示，计数资料以率表示，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1两组临床药效评估结果 观察组结束疗程用药后的总有效率为86.11%，高于对照组的63.89%，差异有统计学意义（P＜0.05）。 见表1：

表1两组临床药效评估结果[n(%)]

2.2两组治疗前后cTnⅠ水平测定结果  两组治疗前cTnⅠ水平较接近，差异无统计学意义（P＞0.05）； 治疗后3、12个月，观察组cTnⅠ水平低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表2：

表2两组治疗前后cTnⅠ水平测定结果（±s，ug/L）

2.3两组治疗前后凝血功能指标测定结果  治疗前，两组的凝血功能指标（TT、APTT及PT）测定值比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后3、12个月，观察组该3项凝血功能指标测定值均低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表3：

表3两组治疗前后凝血功能指标测定结果（±s，s）

2.4 两组血管不良事件发生情况  观察组与对照组发生血管不良事件的患者总占比分别为2.78%和8.33%，差异无统计学意义（P＞0.05）。见表4：

表4 两组血管不良事件发生情况[n(%)]

3 讨论

血栓栓塞是AF伴UAP患者致残、病死的主要原因。资料显示，非瓣膜病性AF患者罹患缺血性脑卒中等血栓栓塞疾病的风险远高于窦性心律，约是后者的4~5倍[6]。同时血栓的形成与UAP的发生、发展也关系紧密[7]。因此重视对AF伴UAP患者血栓栓塞的预防特别重要。抗凝、抗血小板治疗能够有效降低血栓栓塞的发生风险，但是老年AF伴UAP患者的病情较特殊，其普遍存在身体重要脏器功能减退、合并基础疾病较多等问题，治疗期间相对容易引发出血事件，对于双抗治疗方案的选择需要格外慎重。研究表明，华法林联合替格瑞洛治疗有较高的安全性，能够使患者在抗栓治疗中获益[8]。但华法林的治疗窗较窄，用药后需密切监测国际标准化比值，整体用药效果并不够理想[9]。

达比加群酯是近年新研制成的一种口服型抗凝药物，用药后可在较短时间内转化为达比加群，并有选择地与凝血酶特异结合位点产生作用，抑制纤维蛋白原降解，进而达到抗血栓形成的效果。相关研究表明，达比加群酯治疗能够有效减少缺血性卒中的发生，用于非瓣膜AF的抗凝治疗效果优于华法林[10]。本研究结果显示，观察组结束疗程用药后的总有效率高于对照组（P＜0.05），治疗后3、12个月的血清cTnⅠ水平以及凝血功能指标（TT、APTT及PT）测定值均低于对照组（P＜0.05），而两组间血管不良事件发生率比较则无显著性差异；提示与华法林＋替格瑞洛方案相比，达比加群酯＋替格瑞洛方案虽然在减少血管不良事件发生方面无明显优势，但能够更好地控制患者的病情症状，改善凝血功能，减轻心肌损伤。这与许承志等[11]人以及刘雅楠等[12]人观点均存在较大相似度。分析其原因，可能与达比加群酯具有更强效的抗栓作用有关，作为一种直接凝血酶抑制剂，其既可有效减轻血管阻力，改善局部血氧供应状态，避免器官组织因长时间血氧供应障碍而产生一系列应激反应；又可修复受损组织，防止再灌注加重心肌损伤，影响血管内血流流通；另外，替格瑞洛是一种无需经肝酶激活即可与P2Y12受体产生作用的抗血小板药物，同样具有较好的抗血栓能力，与达比加群酯联用，二者作用机制不同，也可起到更好的卒中及全身栓塞预防效果。

综上所述，达比加群酯联合替格瑞洛用于老年AF伴UAP患者的治疗，对提升用药效果、减轻心肌损伤、预防血栓形成等均有显著作用，且与华法林相比无需调整剂量及反复监测，整体用药效果更理想，值得推荐。

参考文献

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[3]丁庆刚,周铁仁,王维佳,等. 达比加群酯联合替格瑞洛治疗急性脑梗死并深静脉血栓临床观察[J]. 中国药业,2020,29(20):81-83.

[4]《老年人心房颤动诊治中国专家建议》写作组,中华医学会老年医学分会,中华老年医学杂志编辑委员会. 老年人非瓣膜性心房颤动诊治中国专家建议(2016)[J]. 中华老年医学杂志,2016,35(9):915-928.

[5]中华医学会老年医学分会. 高龄老年冠心病诊治中国专家共识[J]. 中华老年医学杂志,2016,35(7):683-691.

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[7]王洪良. 小剂量达比加群酯对高龄心房颤动患者肾功能的影响[J]. 医学理论与实践,2021,34(17):2971-2973.

[8]陈小设,欧慰英,刘宏飞. 老年不稳定型心绞痛合并房颤患者抗栓治疗的临床观察[J]. 中国医药科学,2018,8(17):251-253.

[9]孙小强,李姮,张香玲,等. 达比加群酯联合替格瑞洛对老年心房颤动合并不稳定型心绞痛患者的有效性及安全性研究[J]. 中国全科医学,2018,21(31):3841-3845.

[10]黄富文,林伟明. 达比加群酯与华法林治疗非瓣膜性心房颤动患者对血管内皮功能及凝血功能的影响[J]. 中国处方药,2021,19(2):104-105.

[11]许承志,崔惠康,邓涛,等. 达比加群酯胶囊联合替格瑞洛片治疗老年心房颤动合并不稳定型心绞痛患者的临床研究[J]. 中国临床药理学杂志,2022,38(9):891-894,923.

[12]刘雅楠,李国杰. 达比加群酯联合替格瑞洛对老年心房颤动合并不稳定型心绞痛患者的治疗效果[J]. 中国实用医药,2021,16(6):10-12.