氟尿嘧啶类药物致严重皮疹分析

氟尿嘧啶类药物致严重皮疹分析

孔露

昆明医科大学第三附属医院 云南省肿瘤医院  云南昆明  650118

摘要：目的：分析胃癌患者应用氟尿嘧啶类药物致严重皮疹的情况。方法：回顾性分析本院收治的1例胃癌患者，分析患者的诊疗经过及具体的用药情况。结果：氟尿嘧啶类药物致严重皮疹的可能性较大。结论：应注意氟尿嘧啶类药物有导致患者发生严重皮疹的风险，对氟尿嘧啶类药物引起的皮肤反应需提高警惕，并引起高度重视。

关键词：胃癌；氟尿嘧啶；皮疹

1 病例资料

患者，女，67岁，身高156cm，体重54kg，KPS评分90分，临床诊断：胃窦腺癌转移；药源性皮疹。

患者既往身体健康，1年来无明显诱因感左侧腹部疼痛，呈持续性隐痛，反复发作，偶伴恶心、呕吐，无巩膜黄染，无发热，无头晕、头痛等。2个月来患者感腹痛加重，于当地医院就诊，治疗效果不佳。患者遂来我院就诊，2018.03.22患者行上腹部MRI结果显示：①胃体部胃壁不均匀性增厚，建议胃镜检査除外胃Ca；②肝门下方、胰颈部上方囊实性肿块，与胰颈部分界不清，考虑转移或来源于胰腺肿瘤；③胰颈部及胰头周围、肠系膜根部淋巴结肿大，考虑转移瘤可能。2018.03.27患者行胃镜示：慢性非萎缩性胃炎伴糜烂，胃窦Ca？病理显示：胃窦腺癌，中-高分化。超声内镜示：符合胃窦恶性肿瘤，符合T3，腹腔淋巴结肿大。CT显示：结合病史，考虑胃癌并腹腔、腹膜后多发淋巴结转移。于2018.03.27行SOX方案治疗，具体为：奥沙利铂200mg d1+替吉奥50mg，bid，d1-14化疗1周期。患者无食物、药物过敏史。1周前患者无明显诱因出现颅面部、颈部大面积皮疹，伴痒、疼痛等症状，无发热、恶心、呕吐等症状。

2 患者诊疗经过

2018.04.23患者入院，行2周期治疗。患者在第1周期口服替吉奥过程中头面部、颈部多发皮疹，伴痒、疼痛等症状，入院后复查血常规异常示：白细胞2.86×10-9/L↓，中性粒细胞计数0.96×10-9/L↓，血小板69×10-9/L↓。及时给予患者复方甘草酸苷、依巴斯汀、溃疡软膏、龙珠软膏等抗炎抗皮疹，同时给予重组人粒细胞刺激因子、重组人血小板生成素等治疗。2d后患者皮疹有所缓解，结痂，饮食可，大小便正常。4d后患者皮疹好转，复查血常规示：白细胞18.02×10-9/L↑，血小板42×10-9/L↓，改口服替吉奥单药50mg bid d1-14行第2周期化疗。临床药师采集患者病史，并分析患者过敏的原因：询问知患者院外未服用其他药品，由于替吉奥胶囊药品说明书中提及用药后可能发生皮疹等不良反应，考虑皮疹可能与替吉奥胶囊、日光爆嗮均有一定的关系，建议行基因检测。于2018.04.26行基因检测，结果示：MTHFR（C677T）基因型为CT（杂合突变型）；MTHFR（A1298C）基因型为AA（野生型）；DPYD*2A、DPYD*6、DPYD*9A均为野生型，表明该患者使用氟尿嘧啶类药物时，发生毒副作用的风险较低，敏感性较好，可以考虑使用，患者对替吉奥的代谢暂未发现异常。患者出院后，在服用替吉奥单药期间，再次出现皮疹，血小板、白细胞降低，停用替吉奥。2018.05.28患者入院后完善相关辅助检查，给予患者龙珠软膏、溃疡软膏处理皮疹，皮疹较前明显好转。给予患者奥沙利铂+卡培他滨第3周期治疗，患者院内耐受可，院外应用卡培他滨7d后再次出现皮疹，患者停止用药后好转。患者于2018.6.26入院后，鉴于患者之前情况，给予患者FOLFOX方案行第4周期治疗，具体为：奥沙利铂125mg+氟尿嘧啶3g+左亚叶酸钙250mg，且同时给予地塞米松5mg iv qd*3d，以预防可能出现的过敏反应。患者耐受性好，未再出现皮疹。

3 讨论

3.1 皮疹发生的原因分析及相关性评价

临床实践中我们经常发现，尽管不同患者接受相同剂量的5-Fu类药物治疗，但不良反应和疗效却不同。替吉奥是含氟尿嘧啶衍生物的复方口服抗癌剂，由替加氟、吉美嘧啶和奥替拉西钾按1:0.4:1比例组成。替加氟是氟尿嘧啶的前体药物，在体内代谢为氟尿嘧啶后干扰和阻断DNA和RNA的合成从而发挥抗癌作用。动物实验表明替加氟的毒性只有5-FU的1/4-1/7，化疗指数为5-FU的2倍。该药口服吸收后2h作用达高峰，持续时间长达12-20h，其不良反应中外周水肿和呼吸困难较为常见[1]。吉美嘧啶通过抑制5-FU的代谢酶二氢嘧啶脱氢酶从而抑制替加氟的分解，长时间维持血中和肿瘤组织中5-FU有效浓度。奥替拉西钾对5-FU的代谢酶具有选择性抑制作用，口服给药之后在胃肠组织中具有很高的分布浓度，抑制5-FU在胃肠道中的磷酸化，降低其消化道毒性。吉美嘧啶和奥替拉西钾通过发挥对酶的抑制作用，使替加氟在血浆和肿瘤组织内生成的5-FU有效浓度保持更长时间，并减少对胃肠道产生的毒性作用[2]。替吉奥的药理作用特点促使患者体内维持5-FU有效浓度的时间延长，从而加剧了药品不良反应的严重程度

[3]。卡培他滨是5-FU的前体药物，原药在胃肠道快速吸收，之后通过3步酶催化作用代谢成5-FU发挥抗肿瘤作用。第1步为卡培他滨在肝脏中通过羧酸酯酶转化成5'-脱氧-5-氟胞嘧啶（5'-DFCR）；第2步在肝脏和肿瘤组织中的胞苷脱氨酶作用下转化成5'-脱氧-5-氟尿苷（5'-DFUR）；第3步在胸苷磷酸化酶（TP）的作用下转化成5-FU。文献报道卡培他滨的不良反应程度总体较轻。该患者皮疹表现为红斑、潮红、结痂、大片脱屑。在应用氟尿嘧啶类药物产生不良反应的报道中严重皮疹较为少见，值得关注。根据不良反应关联性评价标准[4]分析：①用药与不良反应的出现存在合理的时间关系；②说明书、文献等支持该品种药物引起的类似不良反应类型；③停药后不良反应症状减轻；④再次使用可疑药品时相同症状继续出现；⑤化疗方案中联合使用的药物经相关文献检索后罕有严重皮炎的报道，通过进行全面评价，患者上述不适很可能为氟尿嘧啶类药物或其代谢物引发的皮肤黏膜不良反应。

3.2 二氢嘧啶脱氢酶及相关基因检测

5-FU约80%在肝脏中经过二氢嘧啶脱氢酶（DPD）代谢为无活性产物，其毒性反应与DPD活性有关。DPD活性降低者，5-FU清除缓慢，毒性反应增加，且酶活性越低，毒性反应越严重，以骨髓抑制和胃肠道反应为主。DPD活性取决于二氢嘧啶脱氢酶基因（DPYD）的遗传多态性，可导致DPD酶个体间活性相差20倍，使氟尿嘧啶化疗敏感性降低，毒性反应增加[5]。肿瘤患者DPYD部分缺失和完全缺失的比例分别为3%和0.01%。该患者行氟尿嘧啶、卡培他滨的基因多态性检测结果分析如下：①DPYD*2A（IvS14+1G>A）基因型为GG（野生型）。研究表明，GA、AA基因型引起DPD酶活性下降，导致氟尿嘧啶类药物在体内的代谢消除受阻，半衰期显著延长，血浆中药物浓度升高，细胞毒性也相应增强，从而引起毒副反应的发生率增加；②该患者DPYD*6（G2194A）基因型为GG（野生型）。研究表明，GA、AA基因型个体突变基因型引起DPD酶活性下降，从而引起毒副反应的发生率增加；③该患者DPYD*9A（T85C）基因型为TT（野生型）。研究表明，TC、CC基因型个体与TT型个体相比较，酶活性下降，导致氟尿嘧啶类药物在体内的代谢消除受阻，半衰期HE AYCE显著延长，血浆中药物浓度升高，从而引起毒副反应的发生率增加。④该患者MTHFR（C677T）基因型为CT（杂合突变型）；MTHFR（A1298C）基因型为AA（野生型）。研究表明，677位CT、TT基因型患者较CC型患者对氟尿嘧啶类药物的敏感性要好；而1298位AC、CC基因型患者对5U化疗敏感性低。有研究表明677位点基因突变对酶活性的影响较1298位点基因突变大。结合该患者基因多态性检测结果，表明该患者使用氟尿嘧啶类药物时，患者对氟尿嘧啶的代谢暂未发现异常。

4 体会

2018.03.17开始患者应用奥沙利铂联合替吉奥治疗后，出现严重皮疹，更改药物为卡培他滨口服治疗后，再次出现皮疹，后再次更改为氟尿嘧啶静脉给药，未再出现皮疹等相关皮肤黏膜反应。临床药师查阅相关文献资料，参与患者的药学监护过程，考虑患者严重皮疹为氟尿嘧啶类药物或其代谢物引起。

为避免类似不良反应再次发生，临床药师及医师在应用氟尿嘧啶及其衍生物时应注意：①用药前需详细询问患者有无过敏史，初次用药需严密观察病情变化；②对氟尿嘧啶类药物引起的皮肤反应需提高警惕；③如发现皮疹、红肿、脱屑等情况应及时停药并及时进行对症处理，最大程度保证患者的用药安全。

参考文献

[1]陈新谦,金有豫,汤光.新编药物学[M].第17版.北京:人民卫生出版社,2010:737.

[2]孙燕,石远凯.临床肿瘤内科手册[M].第6版.北京:人民卫生出版社,2015:759.

[3]张美琼.替吉奥胶囊致中毒性表皮坏死松解症1例[J].中南药学,2013,11(3):238.

[4]魏戌,谢雁鸣.国内外不良反应因果判断原则及评价方法解读[J].中国中药杂志,2012,37(18):274.

[5]Caudle KE, Thorn CF, Klein TE, et al. Clinical pharmacogenetics implementation consortium guidelines for dihydropyrimidine dehydrogenase genotype and fluoropyrimidine dosing[J].Clin Pharmacol Ther,2013,94(6):640-645.