原料药研发项目管理中危害分析和关键点控制研究

 原料药研发项目管理中危害分析和关键点控制研究

徐显杰

广州仁恒医药科技股份有限公司 ,广东 广州   510535

摘要：原料药是制剂中的有效成分，是用于生产各类制剂的原料药物。在原料药的研发项目管理中不少医药企业仍旧采用传统的管理方式，在管理能力和风险管控上尚且存在一定的不足。文章拟利用HACCP方法探究原料药研发项目流程，讨论原料药研发项目管理中的危害分析和关键点控制问题。

关键词：原料药；项目管理；危害分析和关键控制点；

引言：危害分析和关键控制点是一种国际认可的并且能够保证食品免受物理、化学、生物等层面危害的一种预防体系，也常被简称为HACCP。该体系立足于科学系统的方式定位食品在生产过程中存在的危害，并界定具体的关键控制点、提出预防管控的可行性措施。从HACCP的体系的运行流程入手能够更直观的分析出原料药研发项目管理中危害分析和关键点控制的研究。

1、HACCP的重要性

危害分析和关键控制点（HACCP）这一概念诞生于20世纪的美国，最初被应用于食品行业，使产品从最初阶段的投料开始到产品成型都能够保证质量安全，可以说是食品生产的一大安全保障体系。该体系被广泛应用有了两个原因：一方面，HACCP能够改变传统的食品产品的工作检验方式，由原来的检验是否存在不合格产品转化为预防不合格产品。另一方面，HACCP是决定食品安全与否的衡量标准，与传统检验方式相比更具优越性，而且在控制食源性疾患方面产生了良好的控制效果，得到了国内外的广泛认可。随着时代的不断发展，HACCP体系在助力工艺研发和明确关键工艺参数信息方面发挥出了较为良好的功用，逐渐向医药领域普及，尤其是在原料研发管理方面广泛运用危害分析和关键控制点这一HACCP体系。

2、原料药研发项目管理中危害分析和关键点控制的讨论分析

文章主要探究原料药研发项目管理中的危害分析和关键点控制，所以下文将以危害分析和关键点控制（HACCP）为切入点具体分析该体系的运作流程以降低原料药研发的质量风险，提高项目管理能力。

2.1启动风险管理程序

第一，要组建HACCP工作小组。原料药研发企业单位拟定研发原料药时要做好人员准备，吸纳专业知识对口、实践经验丰富的医药工作者为本次研发项目组的小组成员。明确各自的岗位职责和权限，及时参与原料药项目研发的风险性交流和决策讨论，深入明确HACCP的范围、目标和进度，逐渐渗透贯穿于整个原料药研发的过程中。第二，描述与项目相关的信息，比如说产品信息和项目运行的外部环境信息等。产品信息主要是指该项目所要生产的药品名称、包装、有效期、贮藏等内容；项目运行的外部环境信息主要指的是与药品研发生产相关的政策、安全和环保领域方面的法律规定。第三，讨论并绘制药品研发的流程图表。HACCP小组成员在明确与原料药研发的相关信息之后就要集思广益，结合专业知识和国家对药品的政策进行讨论，绘制出药品研发的流程图。流程图的绘制方式并不是千篇一律，可以按照宏观和微观两种方式进行图示绘制，在宏观上，工作成员可以按照启动、规划、执行、控制、收尾等范围较大、涵盖内容较多的概括性要点编制流程图；在微观上，可以对某研发流程进行细化，在框架中进行细节填补。第四，基于ICH质量体系中的QbD理念构建原料药研发项目流程：评估产品质量；分辨并确定关键质量属性的可接受范围；以关键质量属性为依据选择合适的制备工艺路线；设计实验方案；进行试验研究；分析实验数据；确定关键工艺参数；设计控制策略；复查和修正关键质量属性种类和水平；建立产品的质量标准和检测方式；基于放大效应，保证产品合格率，调整工艺参数的可控范围；技术转移，向上申请报批进行量化生产。质量源于设计（QbD）是一种基于对目标产品的理解，运用科学的实验设计和系统的风险控制方法，对目标产品质量实现的过程进行有效地管理[1]。

2.2风险评估

针对原料药的项目与研发管理工作中的危害分析，需要HACCP小组工作人员对前部工作所设计的流程图进行细致地分析讨论，根据流程图分析研发过程中可能存在的潜在危害。具体的分析方法如下：第一，工作人员一方面要按照显著程度去分级，再分析危害存在的种类，清除掉原料药研发过程中不会发生的危害。第二，如果在流程图中，工作人员发现了研发过程中存在危害，需要对危害产生的原因进行剖析，并对原因进行分级处理，罗列出引发危害的主要原因和次要原因。在原料药研发过程中产生危害的情况大致有以下几种原因：第一类是设备故障，与研发原料药相关的直属设备出现故障现象，如负责检测工作的设备精度未校准、阀门、泵等仪器设备失灵；第二类是操作不符合试验标准，比如说在对精密仪器进行校对时，没有按照标准作业程序进行校准。第三类是人为失误，主要是工作人员在信息传递方面、配料、仪器使用等方面出现操作失误现象引发的危害。第四类是自然因素，例如高温、潮湿、大风、雷击等非正常气象天气引发的危害。

2.3风险控制

对原料研发过程中的风险进行控制主要是对关键控制点进行管控。具体的管控手段可以从确定关键控制点、确定关键限值、建立监测、建立纠偏措施等四个方面开展。在确定关键点控制方面，HACCP小组成员要根据原料药研发过程中存在的潜在危害分析结果，敲定每个危害的种类和危害产生的实际原因，并有针对性的对每一个危害制定有效的控制措施[2]。可结合CPP评估决策树来判断关键控制点的位置。在关键限值方面，HACCP工作人员会根据原料药研发过程中存在危害进行分析并形成书面材料危害分析单，上面还应该对关键控制点的指标，也就是关键限值进行记录。一般来说，关键限值的控制指标较多，成本、质量都是指标体系中的一份子，依照这些指标可以判断危害是否能够消除或将不可清除的危害降低到可控的范围之内。关键限值并不是单纯的由实验研究分析得出的结果，还要结合国家在原料药研发方面的法律法规、相关学术论文和文献依据、业内专家的建议和药品的研发标准等多项拥有可靠的科学论断相结合而形成的综合性结论。在监测建立方面，每个监测点都应该秉承着what why where when who how等六项内容编制操作限制表格。可以利用该表格对原料药研发过程中的科研资金使用明细进行控制，保证每一笔资金都能够投有所用。在建立纠偏措施方面，工作人员应对每个关键控制点都建立对应的纠偏措施，纠偏措施的主要目的是能够在出现偏差时能够对偏差原因进行记录并给予纠正。

2.4风险沟通

在原料药研发过程中要HACCP要建立起信息数据程序档案记录。具体的档案记录内容可包括危害分析单、CCP评估报告、工作人员的小组会议记录、纠偏记录等多项与原料药研发息息相关的数据，形成档案，并由原料药研发企业及时进行归档，避免隐私泄露。

2.5风险回顾与复查

对风险程序运行的有效性进行回顾和复查能够直观的展现出原料药研发管理过程中的风险性危害是否已经被排除或者已经降低到了指定的阈值范围之内。如果在程序运行之后，风险性危害并未得到良好控制，就需要对HACCP的工作流程进行复查，在复查完毕之后回顾风险程序循环往复，直到风险危害预期目标。

3、结语

综上所述，原料药研发企业在对原料药研发项目进行管理时，药物研发过程中不可避免的会存在风险性因素。为了有效管理原料药研发中的风险，需要企业从危害分析和关键控制点入手，将HACCP控制流程融入到药物研发过程中，探究风险运行程序和控制程序以强化原料药项目研发的管理能力、降低研发风险。

参考文献：

[1]王春山.基于质量源于设计（QbD）理念的原料药工艺开发思路和方法[J].化工与医药工程,2021,42(06):30-33.

[2]黄娟,杨悦.原料药研发项目管理中危害分析和关键控制点风险分析工具的应用[J].中国药业,2019,28(09):78-81.