委托生产的药品上市许可持有人质量管理风险探究

委托生产的药品上市许可持有人质量管理风险探究

许庆锐1 ,曾宇2

1.广东省药品监督管理局审评认证中心，广东 广州 510080

2.广州白云山星群（药业）股份有限公司，广东 广州 510080

摘要：目的 探究委托生产的药品上市许可持有人质量管理风险管理策略。方法 基于风险管理理论，通过文献研究法了解委托生产的药品上市许可持有人质量管理风险相关参考文献，通过对行业内工作人员进行访谈，总结和分析质量管理过程中存在的风险因素及应对策略。结论 委托生产的药品上市许可持有人质量管理风险因素，主要包括：组织架构及人员组成、质量体系建设、质量体系运行方面，药品上市许可持有人需要在质量体系的建设和运行过程，采取相应的风险控制措施，落实主体责任，为患者提供安全有效、质量可控的产品。

关键词：药品上市许可持有人、委托生产、质量管理、风险因素、控制策略

伴随着新版《药品管理法》发布，标志着药品上市许可持有人（后简称“MAH”）制度在经历了长达4年、全国10个省市试点之后正式实施[1]。MAH制度的实施打破了我国药品生产和上市许可的“捆绑”模式，不具备药品生产能力的科研机构、商业公司也可以成为MAH，给行业带来了巨大变革。对于需要进行委托生产的MAH，通常没有委托生产实践、质量管理经验，因此，探究委托他人情形的药品上市许可持有人质量管理风险具有一定的现实意义。

1. 研究方法

1.1文献研究法

以药品上市许可持有人、MAH、委托生产、质量管理、风险因素等为关键词，在数据库或互联网检索与委托生产的药品上市许可持有人质量管理风险相关的期刊、硕博士论文和研究报告等资料，获得关于委托生产的药品上市许可持有人质量管理风险和应对策略的相关参考文献，建立本文章研究的文献基础。

2.1调查研究法

针对涉及药品上市许可持有人存在委托生产情形的业内工作人员进行访谈，总结和分析委托生产的药品上市许可持有人质量管理风险及应对策略。

3.1风险管理理论

风险管理理论是指在实际工作中，相关人员需要及时发现风险，并采取正确有效的风险控制措施，以降低风险的发生可能性，就是风险管理中的风险识别、控制过程[2]。

2. 药品上市许可持有人委托生产基本情况介绍

2020年7月01日，新版《药品生产监督办理办法》正式实施，同时发布申请药品生产许可证的相关要求。截止到2022年10月2日，以广东省为例，共有67家企业拥有药品生产许可证B证[3]，存在委托生产情形，其中分类码为：Bh：50张、Bz：9张、Bhz：4张、Bs：3张、Bzx：1张[4]。

图1  截止到2022年10月2日，广东省发药品生产许可证B证分类码

Fig1   As of October 2,2022, Guangdong Province issued B of Drug Production License

3. 委托生产的药品上市许可持有人质量管理风险

通过调查研究法对多家存在委托生产情形的药品上市许可持有人企业工作人员进行访谈，通过综评价，其存在的质量管理风险因素总结为以下三个方面：组织架构及人员组成、质量体系建设、质量体系运行。

3.1.组织架构及人员组成方面的风险因素

以下存在问题常在药品研发机构、经营公司中经常出现，药品质量管理经验明显不足。

质量管理的机构和关键人员职责描述方面不够明确，例如：质量负责人与生产负责人职责冲突，忽悠。关键人员不具备药品生产和质量管理实践经验或资质，如：质量负责人、生产负责人无药品生产企业相关经验或或从业年限不足，未参加质量受权人培训等[5]。

3.2.质量体系建设方面的风险因素

对于产品还在药品上市许可申请过程中的研发机构，一般在生产管理、经营、运输、药物警戒等管理体系建设方面具有较多的风险因素，部分企业认为产品还未上市，未对上述方面进行关注，例如：在机构设置上，有些企业认为委托生产企业不涉及生产环节，从而不设置生产管理部门，产品未上市未将药物警戒部门纳入到企业组织机构中。

各职能部门之间的职责划分不清晰，如有些企业质量管理部门和人事部门都有对新进人员开展培训的职责，但对各自要负责的培训内容未做详细规定，导致新人培训无法落实。

管理文件制定不全面。如有些企业未建立药品不良反应监测与报告制度、赔偿制度、追溯制度、药品安全事件处置制度等，导致在落实持有人主体责任和产品全生命周期质量管理存在真空地带[6]。

与受托方的质量体系衔接方面。受托方在药品生产、GMP管理方面具有比较丰富的经验，而委托方在此方面的经验较欠缺，导致二者质量体系在衔接方面常出现问题，例如：在质量协议签署方面，完全照搬 《药品委托生产质量协议指南》（2020 年版）相关要求制定，不具有可操作性，协议中没有针对合作双方具体的、能够落实到实处的职责划分；与受托方文件管理体系脱节， 未明确各自在质量管理事项中的参与程度和批准流程，导致双方文件各行其是，对同一问题的处理流程不统一。

3.3.

质量体系运行方面的风险因素

3.3.1.人员管理方面

部分人员培训管理不到位，例如：培训内容不全面，新出台的法律法规得不到及时宣传贯彻、GMP相关知识未深入培训，从而导致人员对GMP的理解不足，浮于表面；培训考核方式单一，培训效果缺乏有效的考核措施，如部分企业采取自学的方式、但未对自学效果进行评估。人员健康管理方面，健康档案内容及评估不全面，未及时安排年度体检、体检报告过期。

3.3.2.文件变更及时性方面

在质量体系文件变更方面，未及时进行，例如：因为公司组织架构、关键人员等调整，未对文件进行及时调整变更，往往在迎检前进行整改，未实际履行文件管理规定。

3.3.3.受托方管理方面

此部分是质量体系运行方面最主要的风险因素。双方沟通机制不够顺畅，特别是对于文件的审签、变更控制、偏差处理、纠正与预防措施等方面的沟通问题较为突出。持有人对生产过程中的变更控制、偏差处理、纠正与预防措施等参与程度不够，甚至不清楚，未按照与受托企业进行质量信息沟通及处置的管理规程执行；持有人未全面履行对受托生产的相关记录进行审核的职责，一切依赖于受托方。持有人未对生产现场进行监督，例如：在实际生产过程中，持有人未指派专业人员对生产现场进行监督，也未明确现场监督人员的职责，对于指派专员到生产现场监督的，未按照规定参加受托培训等。

未按照规定对受托企业进行年度审计，一般研制机构持有人往往缺乏药品生产经验，不能对受托企业进行有效审核评估，特别是对受托企业的厂房设施与设备、确认与验证、生产、文件管理、共线产品评估等方面的审核大多不全面、不深入，导致持有人不能有效评估受托企业的质量管理水平，规范药品生产质量能力不足[7]。

4. 委托生产的药品上市许可持有人质量管理风险控制建议

4.1.建立专业的药品质量管理部门，配备符合要求的专职人员

对于非生产企业MAH，商业化生产也许是一个陌生的领域，需要建立专业的药品质量管理部门，质量部门应独立于其他部门，质量受权人与生产负责人不得兼任，不受制约，质量受权人的资质应能够符合要求，包括专业、职称、从业年限、质量管理经验、专业知识培训等方面[8]。

4.2.持续完善质量体系

药品上市许可持有人应配备专业人员，与受托生产企业保持紧密的沟通，在建立质量体系时，应与受托生产企业共同完成委托生产的质量管理制度。委托他人生产的上市许可持有人，不仅要建立完善自身的质量体系，还要参与受托生产企业的质量体系中，应当建立委托双方互相认可的质量管理制度。在建立质量体系时应考虑委托研发、委托生产、 委托销售、上市后药物警戒机构、日常监督部门的对接、审计、 确认等需求，建立起沟通顺畅、行之有效的质量管理体系。

4.3.切实履行日常工作文件记录管理职责

人员管理是MAH质量体系日常管理的寄出工作，在人员培训时，对于新出台法律法规、指导原则、GMP知识应及时宣贯和考核；人员健康管理方面，人事行政部应及时整理人员健康档案，对人员健康情况进行评估是否能够满足岗位要求，并按时安排年度体检。对于持有人质量体系文件的变更，质量管理部门应根据变化进行及时的调整和更新，做好日常基础的体系文件的维护。

在质量管理过程中，持有人与受托方应建立顺畅的沟通机制，签订沟通制度文件，明确沟通程序和内容，沟通内容应重点关注质量管理中出现的偏差、变更、纠正与预防措施等，对于工艺规程、批生产记录、批检验记录等委托生产品种文件双方应共同审签，对于受托方的取样、偏差控制、变更处理等质量管理文件持有人应进行审核确认。

药品上市许可持有人要加强受托企业的审核和管理，包括：机构与人员、厂房设施与设备、物料与产品、确认与验证、质量控制与质量保证、发运与召回等一整套体系，通过审核的方式评估受托生产企业的生产、质量管理能力以及受托生产产品的处方工艺、质量标准与持有人保持一致。持有人应配备具有生产质量管理经验的人员，派员对委托生产全过程进行监督和指导，及时了解受托企业质量管理的动态情况[9]。

5. 总结

本文基于风险管理理论，通过调查研究法、文献研究法，梳理总结了委托生产的药品上市许可持有人质量管理风险因素，主要包括：组织架构及人员组成、质量体系建设、质量体系运行方面，并提出了相应的风险控制措施。药品上市许可持有人需要在质量体系的建设和运行过程，落实主体责任，为患者提供安全有效、质量可控的产品。

参考文献

[1] 全国人民代表大会.中华人民共和国药品管理法 [EB/OL]（2019-08-06）.[2022-10-02].

http://www.gov.cn/xinwen/2019-08/26/content_5424780.htm

[2]PMI.项目管理知识体系指南[M].北京:电子工业出版社,2017.

[3] 国家市场监督管理总局.药品生产监督管理办法 [EB/OL].(2020-03-30) . [2021-08-04]

http://gkml.samr.gov.cn/nsjg/fgs/202003/t20200330_313672.html#

[4] 药智网.仿制药一致性评价数据库 [EB/OL].(2022-10-02) https://vip.yaozh.com/login

[5] 招伟汉,江映珠,谢正福,邹毅,庞精聪.药品上市许可持有人申报药品生产许可证(B证)检查发现主要问题分析及建议[J].广东化工,2021,48(15):98-99.

[6] 马艳红.对MAH委托生产的检查重点及监管难点分析[J].药学与临床研究,2022,30(02):184-186.DOI:10.13664/j.cnki.pcr.2022.02.013.

[7] 阿蓉娜,梁毅.上市许可持有人制度下非生产企业的药品委托生产质量管理探析[J].中国药事,2019,33(02):177-181.DOI:10.16153/j.1002-7777.2019.02.010.

[8] 褚淑贞,何平.关于质量受权人注册制度的研究——基于我国MAH制度实施成效角度分析[J].经济研究导刊,2017(30):192-193.

[9] 张冉,宋明月,武志昂,齐文渊.药品上市许可持有人委托生产受托方选择质量风险管理研究[J].中国药业,2021,30(17):1-6.