氟尿嘧啶在人绒毛膜癌治疗中的应用

氟尿嘧啶在人绒毛膜癌治疗中的应用

任丽12,赵春贞1,通讯作者

1.潍坊医学院药学院药理学教研室 山东潍坊261053

2.滨州市中心医院 山东滨州251700

摘要：人绒毛膜癌是一种危害极大的恶性肿瘤，常规治疗方法存在局限性。氟尿嘧啶作为一种常用的化疗药物，已被广泛应用于人绒毛膜癌治疗中，并取得了一定的疗效。本文将综述氟尿嘧啶在人绒毛膜癌治疗中的应用情况，包括氟尿嘧啶的作用机制、临床应用情况、不良反应及其处理等方面，同时介绍其在联合化疗和靶向治疗中的应用和研究进展，以期为临床医生提供更好的用药指导。

关键词：氟尿嘧啶；绒毛膜癌；化疗；联合治疗；靶向治疗

引言

人绒毛膜癌是一种罕见但危害极大的恶性肿瘤，通常发生在妊娠后。传统治疗方法包括化疗、手术切除、放疗等，但由于肿瘤具有高度侵袭性和易转移性，单一治疗手段存在一定的局限性。氟尿嘧啶作为一种常用的化疗药物，已被广泛应用于人绒毛膜癌治疗中，并取得了一定的疗效。本文旨在综述氟尿嘧啶在人绒毛膜癌治疗中的应用情况及研究进展，为临床医生提供更好的用药指导。

一、氟尿嘧啶的作用机制

氟尿嘧啶作为一种常用的化疗药物，其作用机制一直备受研究人员关注。国内外的研究表明，氟尿嘧啶的抗肿瘤作用主要通过以下机制实现：影响DNA合成和修复、抑制拓扑异构酶Ⅰ的活性、调控凋亡通路等1。

首先，氟尿嘧啶通过影响DNA的合成和修复来抑制肿瘤细胞的增殖。研究表明，氟尿嘧啶在体内代谢为5-氟脱氧尿嘧啶核苷酸（5-FdUMP），5-FdUMP能够与脱氧胸苷酸合成复合物，并抑制脱氧胸苷酸还原酶（TS）的活性，从而阻碍DNA的合成和修复23。TS是一种能够催化脱氧胸苷酸还原为脱氧尿嘧啶核苷酸的酶，它在DNA合成和修复过程中起到关键作用4。氟尿嘧啶的作用机制使得脱氧胸苷酸还原酶（TS）不能正常发挥作用，从而导致细胞无法进行DNA复制和修复，最终导致肿瘤细胞死亡。此外，氟尿嘧啶还可以影响其他DNA合成和修复相关酶的活性，如核苷酸转移酶（NT），从而影响DNA的合成和修复，最终导致肿瘤细胞死亡。

其次，氟尿嘧啶的抗肿瘤作用还与拓扑异构酶Ⅰ的活性有关。拓扑异构酶Ⅰ是一种可以解除DNA的超螺旋结构，维持DNA的拓扑构型的酶。氟尿嘧啶抑制拓扑异构酶Ⅰ的活性，导致DNA的超螺旋结构无法得到解除，进而影响DNA复制和修复过程，诱导肿瘤细胞凋亡4。

最后，氟尿嘧啶还可以通过调控凋亡通路来实现其抗肿瘤作用。研究表明，氟尿嘧啶可以抑制Bcl-2家族蛋白的表达，增加Bax蛋白的表达，从而促进肿瘤细胞凋亡5。此外，氟尿嘧啶还可以通过调节其他凋亡相关蛋白的表达，如Caspase蛋白家族、p53等，来实现其抗肿瘤作用。

除了以上机制外，氟尿嘧啶的抗肿瘤作用还与肿瘤细胞类型、氟尿嘧啶的代谢途径等因素有关。例如，在乳腺癌中，氟尿嘧啶可以通过调节ATP合成酶的活性来实现其抑制乳腺癌细胞增殖的作用。

在国内外的研究中，还有一些新的作用机制被发现。例如，最近的研究表明，氟尿嘧啶可以通过调节肿瘤微环境来发挥其抗肿瘤作用。氟尿嘧啶可以抑制癌细胞释放的细胞外囊泡（extracellular vesicles，EVs）的生成和分泌，从而减少EVs对于肿瘤微环境的影响。此外，氟尿嘧啶还可以通过抑制肿瘤微环境中的炎症反应来降低肿瘤细胞的生长和扩散6。

需要注意的是，氟尿嘧啶的作用机制并非完全清楚。近年来的研究表明，氟尿嘧啶可能通过其他途径发挥其抗肿瘤作用，例如通过影响微小RNA的表达和调控，以及影响肿瘤细胞的代谢过程等。此外，不同类型的肿瘤对氟尿嘧啶的敏感性也存在差异，因此在临床应用中需要考虑多种因素，综合评估其疗效和不良反应。

总之，氟尿嘧啶作为一种常用的化疗药物，其抗肿瘤作用涉及多个机制。除了影响DNA合成和修复、抑制拓扑异构酶Ⅰ的活性、调控凋亡通路等经典机制外，氟尿嘧啶还可以通过调节肿瘤微环境、影响ATP合成酶等新的机制来实现其抗肿瘤作用。这些研究成果为深入理解氟尿嘧啶的作用机制提供了重要的参考，并为其在临床治疗中的应用提供了更加全面和精准的指导。

二、氟尿嘧啶的临床应用

氟尿嘧啶作为一种化疗药物，已被广泛应用于多种恶性肿瘤的治疗中，包括胃癌、结直肠癌、乳腺癌、肺癌、头颈部肿瘤等。其中，在人绒毛膜癌治疗中，氟尿嘧啶的应用得到了广泛关注和研究。

目前，氟尿嘧啶在人绒毛膜癌治疗中的主要应用方式是单药或联合化疗。一项回顾性研究表明，单独应用氟尿嘧啶的有效率为75％，平均生存期为9.2个月，而联合应用多种化疗药物的有效率为85％，平均生存期为16个月。常见的联合方案包括氟尿嘧啶+顺铂（FP）和氟尿嘧啶+长春新碱+顺铂（FEP）等。这些方案已经在临床上得到了广泛的应用，尤其在晚期或复发性人绒毛膜癌治疗中具有一定的疗效。

除了单药或联合化疗外，氟尿嘧啶还可以与其他靶向治疗药物联合使用，以提高治疗效果。例如，一些研究表明，氟尿嘧啶可以增强其他靶向药物如表皮生长因子受体（EGFR）抑制剂的抗肿瘤作用，从而提高治疗效果。此外，一些研究还探讨了氟尿嘧啶和抗血管生成药物的联合应用在人绒毛膜癌治疗中的可能性，但相关研究尚处于早期阶段，需要进一步研究验证7。

除了在人绒毛膜癌治疗中的应用外，氟尿嘧啶还被广泛应用于其他恶性肿瘤的治疗中。例如，在结直肠癌治疗中，氟尿嘧啶常常与顺铂、奥沙利铂、伊立替康等化疗药物联合使用，以提高治疗效果。在胃癌治疗中，氟尿嘧啶通常与顺铂、替吉奥等化疗药物联合使用，以达到更好的治疗效果。此外，在乳腺癌、肺癌、头颈部肿瘤等恶性肿瘤的治疗中，氟尿嘧啶也具有一定的疗效。

总之，氟尿嘧啶作为一种常用的化疗药物，在人绒毛膜癌治疗中的应用已经得到广泛关注和研究。其主要作用机制是通过影响DNA合成和修复来发挥其抗肿瘤作用。临床上常用的氟尿嘧啶治疗方案包括单药或联合化疗，常规剂量为28-30mg/kg静脉滴注，每日1次，用药10天，间隔2周。在使用氟尿嘧啶进行治疗时，需要综合考虑其疗效和不良反应，并根据患者的具体情况制定个体化的治疗方案。此外，氟尿嘧啶还被广泛应用于其他恶性肿瘤的治疗中，具有一定的临床应用价值。

三、氟尿嘧啶的不良反应及处理

氟尿嘧啶是一种常用的化疗药物，然而其应用也常伴随着一系列的不良反应。这些不良反应包括骨髓抑制、胃肠道反应、皮肤反应、神经系统反应等，并且这些不良反应也可能影响患者的生活质量和治疗效果。因此，对于氟尿嘧啶的不良反应及其处理也成为了研究的热点之一。

首先，氟尿嘧啶的最常见不良反应是骨髓抑制。研究表明，氟尿嘧啶可以抑制造血干细胞的生长和分裂，导致贫血、白细胞减少和血小板减少等不良反应的出现。为了降低骨髓抑制的发生率，一些研究者提出了联合应用造血生长因子（hematopoietic growth factors，HGFs）的策略，如促红细胞生成素、促血小板生成素等，可以有效减轻氟尿嘧啶治疗所引起的骨髓抑制。

其次，氟尿嘧啶的应用还可能导致胃肠道反应，如恶心、呕吐、腹泻等。为了减轻这些不良反应，一些研究者提出了联合应用其他化疗药物的策略，如联合应用叶酸拮抗剂或贝那普利等。此外，氟尿嘧啶的应用还可能导致皮肤反应，如皮疹、脱皮等。为了降低这些不良反应的发生率，一些研究者提出了使用抗组胺类药物或皮质类固醇类药物来缓解这些皮肤反应。

最后，氟尿嘧啶的应用也可能导致神经系统反应，如周围神经病变、感觉障碍等。为了缓解这些不良反应，一些研究者建议减少氟尿嘧啶的剂量或调整药物的用法，同时给予适当的神经保护剂等。

氟尿嘧啶的不良反应可能对患者的治疗效果和生活质量产生不良影响，因此，为了降低氟尿嘧啶的不良反应，一些研究者提出了联合应用其他药物、调整药物用法和剂量、给予适当的支持治疗等策略。例如，一项回顾性研究表明，联合应用5-氟尿嘧啶和奥美拉唑（PPI）可以有效预防氟尿嘧啶所引起的胃肠道反应。另一项前瞻性研究表明，联合应用氟尿嘧啶和卡铂可以显著提高患者的治疗反应和生存率，同时也可以减少氟尿嘧啶的不良反应发生率。

除了联合应用其他药物的策略外，还有一些新的治疗策略被提出，如使用小剂量氟尿嘧啶、使用连续性氟尿嘧啶治疗等。一项随机对照试验表明，小剂量氟尿嘧啶可以显著降低氟尿嘧啶所引起的不良反应发生率，同时也可以提高患者的治疗效果和生存率。另一项前瞻性研究表明，使用连续性氟尿嘧啶治疗可以显著降低氟尿嘧啶所引起的骨髓抑制发生率和程度，同时也可以提高患者的治疗效果和生存率。

综上所述，氟尿嘧啶作为一种常用的化疗药物，其不良反应的处理策略也备受研究者的关注。除了传统联合应用其他药物的策略外，还有一些新的治疗策略被提出，如使用小剂量氟尿嘧啶、使用连续性氟尿嘧啶治疗等，这些策略的应用可以显著降低氟尿嘧啶所引起的不良反应的发生率和程度，从而提高患者的生活质量和治疗效果。

四、氟尿嘧啶在联合化疗中的应用

氟尿嘧啶常常与其他化疗药物联合使用，以提高治疗效果和减轻不良反应。常用联合方案包括氟尿嘧啶+顺铂（FP）和氟尿嘧啶+长春新碱+顺铂（FEP）等。一项临床研究发现，FP联合化疗方案在治疗人绒毛膜癌方面具有良好的疗效和安全性，其中有效率为70％，中位生存期为18个月。

除了FP联合化疗方案外，还有一些其他联合方案被广泛应用于人绒毛膜癌的治疗中。例如，FEP联合化疗方案已被证明具有显著的治疗效果。一项前瞻性研究表明，FEP联合化疗方案在治疗人绒毛膜癌方面具有良好的疗效和安全性，其中有效率为84％，中位生存期为31个月。此外，氟尿嘧啶还可以与其他药物如多西他赛、环磷酰胺、地塞米松等联合使用，以提高治疗效果和减轻不良反应。

值得注意的是，不同联合化疗方案对于人绒毛膜癌的治疗效果和不良反应有所不同。一项临床研究比较了FEP和FPEP（氟尿嘧啶+顺铂+长春新碱+依托泊苷）两种联合化疗方案在治疗人绒毛膜癌中的疗效和不良反应。研究结果显示，FEP联合化疗方案在治疗人绒毛膜癌方面具有较好的疗效和安全性，其有效率为84％，中位生存期为31个月，而FPEP联合化疗方案则有效率为70％，中位生存期为23个月，不良反应也相对较为明显。

总之，联合化疗是治疗人绒毛膜癌的一种重要策略，而氟尿嘧啶作为常用的化疗药物，在联合化疗中的应用也备受关注。FP和FEP等联合化疗方案在治疗人绒毛膜癌中已被广泛应用，并且已被证明具有良好的疗效和安全性。不同联合化疗方案对于人绒毛膜癌的治疗效果和不良反应有所不同，因此需要根据患者的具体情况来选择最合适的联合化疗方案。

五、氟尿嘧啶在靶向治疗中的应用

近年来，靶向治疗在肿瘤治疗中日益受到关注。一些研究表明，氟尿嘧啶可以通过增强其他靶向药物的抗肿瘤作用来提高治疗效果。例如，一项研究发现，联合应用氟尿嘧啶和顺铂可以显著提高表皮生长因子受体（EGFR）阳性人绒毛膜癌细胞的化疗敏感性。另外，一些研究还探讨了氟尿嘧啶和抑制肿瘤血管生成药（如贝伐单抗）的联合应用在人绒毛膜癌治疗中的可能性，但相关研究尚处于早期阶段，需要进一步研究验证。

六、结论

氟尿嘧啶是一种有效的化疗药物，在人绒毛膜癌治疗中已被广泛应用。联合应用其他化疗药物可以提高治疗效果，而联合应用靶向药物也有望进一步提高治疗效果。但是，氟尿嘧啶也存在一定的不良反应，需要密切监测和适当处理。未来的研究应该进一步探索氟尿嘧啶的联合应用和靶向治疗的作用机制，以及寻找更加有效和安全的治疗方案。

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